153251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
153251 3 előnyös foganatosítási mód szerint X hróm és Z klór. Ha ^helyzetű szubsztitúciót kívánunk, célszerűen a kapott 5-fenil-3H-l,4-!benzodiiazepin-2-(lH)-ont, melyben az l-telyzetü nitrogén- 5 atom nem szuibsztituált, vagyis hidrogénatomot hord, először l-nátrirnnszármazékká alakítjuk, pl. úgy, hogy nátóummetoxididal, nátriumhidriddel és hasonlókkal kezeljük, mielőtt a vegyületet az X—C„H2n—Z képletű dihalogeniddel 10 realkciióha hoznak, mivel az 1-űielyzetű nátriumszulbsztituens az 1-helyzetben végzett szuibsztituciót megkönnyíti. A (2) képletű kiindulási anyag reakcióját a (3) kiépletű dihalogeniddel célszerűen közömibös 15 szerves oldószerben hajtjuk végre, imimellett egy vagy több alábbi oldószert használunk: metanol, etanol, dimetilformamid, benzol, toluol, N-metilpirrolidon vagy hasonlók. Az alkalmazandó hőmérséklet és nyomás közö>m!bös, a re- 20 alkciót közönséges hőmérsékleten ós magasalbb hőmérsékleten, közönséges nyomáson és magasalbb nyomáson 'hajthatjuk végre. A (3) képletű előnyös dihalogenidek példái: az l-bróm-3--klórpropán, 2-brómetilklorid és l-bróm-4-klór- 25 bután. A (2) képletű benzodiazepin-származék reakciója a (3) képletű dihalogeniddel az (5) képletű vegyülethez vezet, ahol Ri2 és R M hidrogén, alkil-, alkenil-, alkinil-csoport viagy a C^^n- 20 -halogén- vagy —Cn H 2n N^' -csoportok egyi-H ke, de R12 és R 14 közül legalább az egyik 35 —CftHgn-halogen-csoport, R13 hidrogén vagy R14 ^gyel együtt további C—N kötés, mely esetben a nitrogénatoim 4-helyzetben oxigénatomot hordhat és R2 , R 3 , R 4 és R7 jelentése >a fentiek szerinti. 40 Az (5) képletű vegyület reakciója a (4) képletű aminnal közömbös, szerves oldószerben hajthatjuk végre, ilyenekként az alábbi oldószereik közül egyet vagy többet használhatunk: aceton, metiletilketon, metanol, etanol, dimetil- 45 formamid, benzol, nitrametán, N-metil-pirrolidon és hasonlók. A hőmérsékletnek és a nyo^ másnak e reakciónál sincs jelentősége. A reakciót közönséges vagy magasabb hőmérsékleten, •közönséges vagy magasabb nyomáson hajthat- 50 julk Végre. Azt találtuk,.hogy alkálihalogenid, mint nátriuipjodid jelenléte a reakcióelegyben előnyös. Ha olyan vegyületet kaptunk, amely 4-belyzetben oxigénatomot hord, ezt az oxigénatomot 55 pl. alkalmas hidrogénező katalizátor, mint Raney-niikkel jelenlétében Végzett hidrogéné^ zéssel vagy redúkálószeres kezeléssel, pl. foszfortrihalögeniddel, imint faszfortrikloriddial végzett kezeléssel lehasíthatjuk. 60 Oly vegyületeket, amelyek 4,5-helyzetben kettős kötést tartalmaznak és 4-hélyzetben nem rendelkeznek oxigénat óimmal, a találmány szerinti eljárás tetszés szerinti szakaszábain hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint platina- g5 oxid jelenlétében a megfelelő 4,5-dihidro'vegyü- . letekké hidrogénezhetünk. Azokat a vegyületeket, amelyek 1- vagy 4--Thelyzetben nem szubsztituáltak, (megfelelő oly vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek e helyzetekben alkil-, alkenil- vagy laDkinil-csoportok•kal vannak szubsztituálva, iha a vegyületeket alkil-, alkenil-, illetve alkinilhalogeniddel hozzuk reakcióba. Itt is 'előnyös, ha az 1 ^helyzetű (szutaisztituálásí lelőtt a megfelelő l-nátriumszármazékot állítjuk elő. A (2) kiépletű kiindulási anyag már rendel,-R7 kezhet a —Cn H 2n N / képletű oldallánccal. \H Ily vegyületeket a miegfelelő nem szubsztituált vegyületeikből úgy állíthatunk elő, hogy azokat /R7 a halogén—Cn H 2n N\ képletű halogenid-H del a főreakcióban már megadott módon reagáltatjuk. Az (1) képletű oly vegyületeket, amelyekben R4 nitro-csoport, a szokásos imódon, pl. Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogéneziéssel oly megfelelő vegyületekké redukálhatjuk, ahol R4 amino^csoport. A kapott vegyületéket kívánt esetben ásványi sav, niint sósav jelenlétében salátroniossaivval reagáltathat jóik, majd a kapott vegyületet erős halogénbidragénsaivval, pl. sósavval, rézkatalizátor, pl. réz(I)klorid jelenlétében oly vegyületté alakítjuuk át, melyben R4 halogén. Az (1) képletű vegyületek egy vagy több mól savval (aszerint, hogy mennyi a jelenlevő bázisos ni'brogénatomofc száma), pl. szervetlen vagy szerves savval, mint sósavval, hrómhidrogénnel, kénsavval, foszforsawal, salétromsavval, borkősavval, szalicilsavval, toluolszulfonsavval, aszkoribinsawal, maleinsawal, borostyánkösavval, hangyasavtval, ecetsavval és hasonlókkal, savaddíciós sókká alakíthatók át. Az (1) képletű bázisos oldalláncú vegyületek gyógyászatilag használható savaddíciós sóik alakjában görcsoldó, csillapító, nyugtató, izom- \ ernyesztő, vérnyomáscsökkentő és depresszióellenes tulajdonságokat mutatnak; továbbá az N (1) képletű vegyületek, ímelyek 1-helyzetben halogénalfcil-szubsztituensékkel bírnak, görcsoldó tulajdonságúak; más (1) képletű vegyületek alkalmasak a találmány szerinti eljiárás közti termékeiként. A gyógyászatilag aktív vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyszerészeti készítmények alaikjiában hasiználhatjuk fel, melyeik azokat vagy. sóikat az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziuimsztearáittal, talkumimal, növényi olajokkal* gumival, polialkilénglikolokfcal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készfitaiényieik száMndiak, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriáfc, kapszulák és folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetiben sterilizálva vannak és, illetve 2
