153250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
153250 alkdl-piperazinil-, pirrolidinií-, piperazinil-, morfoäinil- és piperiäiriil-csoporlt. • A halogen kifejezés niind a régy halogént felöleli. A találmány szerinti idljiánást az jellemzi, hogy 5 a (2) általános képletű vegyületet, ahol R9 és Ru hidrogén-, alkil-, alfcenil-, affikinil- vagy —^Cn H 2n N<^ -csoport, R i0 hidrogén vagy \R8 io Rii-gyel együtt járulékos C—N kötés, mely esetiben a 4-helyzetű nitroigénatam oxigénatoimoit hordhait és ahol R9 és R u közül legalább az egyik hidrogén és R2 , R 3 , R 4 , R 7 és R 8 jelentése a fentiek szerinti, a (3) láitalánoís képletű vegyü- 15 lettel, melyben X halogén és Z halogén vaigy /R7 —N \ Rs -csoport és n, R7 és R 8 jelentése a fentiek szerinti, reakcióba hozzuk* kívánt eset- 20 ben, ha oly (3) képletű vegyületet használunk, melyben Z balogén, a kapott vegyületet a (4) általános képletű aminrual, ahol R7 és R 8 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatjuk, és adotít esetiben a kapott terméket sóvá alakítjuk. A (3Í) 25 képletű vegyületben a halogén példaképplén klór,, foróm és jód lehet. Egy előnyös foganatosítási mód értelmében X bróm és Z klór. Ha 14ielyzetű szubsztitúciót kívánunk, a megfelelő 5-f'enil-l,4-toenzoidiaaepiint, amelyben az 1- EO helyzetű nitrogénatiom nem szubsztituált, vagyis hidragénatomolt hord, célszerűen 'először pl. málfcriummetoxi'ddal, nátriumhidriddel és hasonlókkal való kezeléssel 1-náltriomszárimíazékká alakítjuk át, mielőtt a vegyületet az X—CnH2„—Z 35 klépletű dihalogeniddel reakcióba hozzuk. A '(2) képletű [kiindulási anyag reakcióját a (3) képletű dihalogeniddel célszerűen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, mimellett az alábbi oldószerek egyiklét vagy többjét használ- 40 juk: metanol, 'etanol, diraétiilformaimid, benzol, toluol, N-metilpirrclidcn vagy 'hasonlók. Az alkalmazandó hőmérsékletnek és nyomásnak nincs jelentősége, a reakciót közönséges vagy magasabb hőmérsékleten, közönséges vagy magíaisabb 45 nyomáson 'hajthatjuk végre. A (3) klépletű dihalagenidek célszerű példái az l-bróm-34olór•^prapán, 2Mbrómetilklorid és l-bróto-4-klórbután. A (2) kiépletű benzodiaizepin-származék reakciója a (3) képletű díhialageniddel az :(5) kiép- 50 létű vegyületet szolgálitatja, ahol Ri2 és R u hidrogén, alkil-, alfcenil-, alikinil-, —Cn H 2n -halogéhvR7 vagy —C„H2n N/ -csoport, de R i2 és R i4 xRs - / 55 közül legalább az egyik —Cn H 2n -hal'Ogén-csiopofrt, R13 hidrogén vagy R 14 -gyel együtt járulékos C—N körtés, mely esetben a 4nhélyzetű nitrogénatam oxigénatomot hordhat és Rj, R3 , R4 , R 7 és R 8 jelentése a (2) képlet szerinti. 60 Az (5) képletű vegyület reakcióját a (4) klépletű aminnal közömbös szerves oldószerben hajíthatjuk végre, mimeillétit az alábbi oldószerek egyikét vagy többjét 'használhatjuk: .aceton,, metiletilketon, metanol, etanol, diimelilformarnid, g5 benzol, nitrometán, N^metilpirrolidon vagy hasonlók. A használható hőmérséklet 'és nyomás e reakcióban is közömbös. A reakciót iközönséges valgy magasabb hőmérsékleten, közönséges vagy magasabb nyomáson hajíthatjuk Végre. Megálla. pítOittufc, hogy előnyös valamely afljkiáühalogenid mint náttriumjodid jielenlóte. Ha oly vegyületet használunk, amely 4-helyzetiben oxigénatomot hord, ezt az oxigénatomot pl. alkalmas hidrogénező katalizátor mint Raney-nikkel jelenlétében végzett hidirogéneziéssel vagy redukálószierrel, pl. foszfortóhaiogeniddel, mint foiszfartrikloriddal való kezeléssel lehasíthatjuk. Oly vegyüliéteklet, amelyek 4,!54ielyzetfoen keittős kötéssel bírnak, de nem rendelkeznek 4-helyzetű oxigéhaltommal, a találmiány szierinti eljárós tetszés szerinti szakaszaiban hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint platinaoxid jelenlétében a megfelelő 4,5-dihidro vegyületekké alakíthatjuk át. Oly vegyületeket, aimélyek 4-h'elyz'etben nem szulbsztituáltafc, megfelelő oly vegyületekké alakíthatunk iáit, amelyek alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoporttal vannak e helyzetben szufosztituálva, ha azokat alkil-, alfcenil- vagy alkinilhalogeniddel reagáltatjuk. -. Ezenfelül a heteroioiklusba utólag is vezethetünlk be szubsztituenst. így pl. a heterociklusos gyűrű NH-csoportját alkil-, alkenil-, oxiálkil-, hidroxialikil- vagy alfaoxiialkil-asoporttal szubsztituiálhatjufc, ha a vegyületet a megfelelő halogeniddel hozzuk reakcióiba. A (2) képletű kiindulási anyag már eleve yR7 rendelkezhet a —Cn H 2n N<^ képletű bázi-XR 8 sos oldallánccal. Ily vegyületeket úgy kaphatunk:, ha a megfelélő nem szubsztituált vegyüle/ ^7 tekét a halogén —Cri H 2 nN<^ képletű hialo\R8 genididel a főreakoiónál megadott módon reagáltatjuk. Oly (1) kiépletű vegyületek, amelyekben R4 niitro^csoport, a szokásos módon, pl. Raney-tfiilkkel jelenlétében végzett hidroigénezéssel oly megfelelő vegyülettoekké redukálhatok,, ahol R4 aminocsoport. A keletkezett vegyületékelt kívánt esetiben salétromossiavval, ásványi sav, mint sósav jelenlétében, majd a kapott vegyületnek erős ^halogénhidrogénsavval, pl. sósavval, nézkatalizátor, pl. réz(I)íklarid jelenlétében végzett kezeléiséV'el oiy vegyületté alakíthaítjuk, amelyben R4 halogén. Az (1) 'képletű oly vegyületek, amelyek l-helyzetben nem szubsztituáltak, 4-helyzeirben oxigénatomot hordanak, 'mint amilyen pl. a 2,3«dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-<ixid, a meigfelelő 2,3-dii hidro"5-feniil-lH-l,4-ibenzodiaizepinéklből oxidálással iáUíthatók elő. A 4-hölyzatű nitrogénatomok oxidálásának rnleglkönnyítése végett ajiánlatos először az 1--helyzetű niiitrogénatómot acil-csoporttal, pl. kis széniátomszámú aükanoil-'csopoirttal, mint formilvagy aoetil-csoiporttal megvédeni. Ha az l-4iely-
