153250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
\ 5 zetű nitrogénato'mot megvédtük, a kapott 1-ikisszénatömszámúalkianoil-2,3-dihidro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepint 'különféle, önmagában ismert oxidálószerekfcel, pl. hidrogénperoxiddal vagy pérsavakfcal oxidálhatjuk. Fersavként .bármely használatos persav-oxidálószert, pl. perecetsawat, tmfluOTperecetsafvat, perbenzoesavát, perftálsavat és perkiénsavat használhatunk Az oxidálást közönséges, magasabb • vagy alacsonyabb hőmérsékleten 'hajíthatjuk végne. Az ilyen nem szubsztitualt vegyületek előállítása nem tárgya a jelen bejelentésnek. Az (1) képletű vegyületek egy vagy több mól savval (aszerint, hogy mennyi a jelenlevő bázisös nitrogénatamok száma), pl. szervetlen vagy szerves sávval, mint sósavval, brómhidrogénnel, kénsavvá!, foszforsavval, salétromsavval, borkősavval, szalicilsawal, toluolszulfonsaivval, aszkorbinsavvai, maleinsavval, borostyánkősawal, ' hangyasatwal, ecetsavval és hasonlóklkal sawaddíciós sókat képeznek. Az (1) képletű bázisos oldalláncú vegyületek és gyógyászatilag használható savaddíciós sóik görcsoldó, csillapító, nyugtató, izomernyesztő, vérnyomáscsökkentő és dlepresszióellenes tulajdonságokat mutatnak; továbbá az (1) kiépletű vegyületek, melyek l^helyzeitben halogénallkil-sziübsztituensekfael bírnalk, görcsoldó tulajdonságúak; más (1)' képletű vegyületek alkalmasaik a találmány szerinti eljárás közti termékeiként. A gyógyászatilag aktív vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel, melyek azokat vagy sóikat az enteráÜs vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, imint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnézdumszitearáttal, talfcuimimal,: növiényi olajokkal, gumival, polialkilénghkolokfcal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriák, kapszulák vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeáló szereklet, az ozmózisnyomáls beáAíltására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak:. Ezenkívül még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A példa a találmány szerinti eljárást szemlélteti. Az olvadáspontok korrigáltak. Példa: 26,7 g (0,100 mól) 2,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-lH-l,44benzoidiiazepin 300 ml vízmentes N,N-dimetiMorimaimiddal készített oldatához 5,00 g (0,1:10 mól) nátriumimetilátot adunk és az 'elegyet egy óra hosszat közönséges hőmérsékleten -kavarjuk. 2 órán keresztül 2-klór-N,N-djietil-etilamin oldatát csepegtetjük hozzá. Az etegyet vízfürdőn kavarás köziben egy óra hosszat 60 C°-ra melegítjük, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, vízzel hígítjuk és ometilénkloriddal extraháljuk. A kivoniatot vízzel mossuk, .nátriumszulfáton megszárítjuk és besűrítjük. Sötét, 6 viszkózus olaj marad vissza. Utóbbit benzolban feloldjuk és semleges alumíniutmoxidon (aktivttásfok I) kramatografáljuk. A benzol-frakciók besűrítése után olaj formájában l-(2-dietil-ami-5 noettl)-2,3-idiMdro-7-^itro-5-fieniÍ--l,4-!benzodii)azepint kapunk. Az olajat számított mennyiségű mietanolos l,5n 'sósavban feloldjuk és éter hozzáadásakor l-^dietil-aminoetil)^ ,3f-dihidro-7-Jnitrow5Hfenil-l,44benzodiazeipinHdilMdrokioridot 10 kapunk, sárga lemezkéfc alakjában, olvadáspont 23í2—236 C°. 30 g lH(2Hdietü-amiinoetl)-2!,3-'dihidro--7-nitrio-5-fenil-l,4-toenzadiáaepin'-dihidroikloridot vízben feloldunk, az oldat kémhatását 3n nátronlúggal 15 alkálikusra állítjuk, metilénkloriddal extrahaljufc és ily módon szabad bázissá alakítjuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulifáton megszárítjuk és besűrítjük, A szabad bázist sárga, viszkózus olaj alakjában kapjuk1. Utóbbit 20 800 ml 'metanolban feloldjuk és Raney-nikkel jelenlétében Mdiragénezzük (kb. 3 telt kávéskanál Raney-nikkelre van szükség). 3 mól hidrogén abszorbeálódásaután (3 óra) további hidrogénfelvétel nem történik. A .katalizátort Hyfik*-25 -ágyon megszűrjük, vízzel mossuk és elöntjük. A szürlet vákuumban való besűrítésekor 7-ami-mo>-l^(2-dietil-iaminoetil) -2,3-dihidro-5^fenil-1,4--benzo'diazepint kapunk, sárga olaj alakjában. A terméket tisztítás vógeltt metilénkloridban £0 fe'loldjuik és semleges alummiumoxiddal (afctivitásfoik III) töltött oszlopra visszük. Az eluátumot bepároljuk és kavarás közben 72 ml '3n sósavba (6 egyenérték) visszük. Az így kapott oldatot —10 C°-ra lehűtjük és cseppenként ad-35 dig adjuk hozzá 2,76 g nátriumriitrit 8 ml vízzel készült oldatát, amíg a jódkeményítő-reakció pozitív marad. Az így kapott oldatot 35 percen át kavarás közben .7 g réz(I)klorid 40 ml koncentrált sósav és 20 tml víz elegyével készí-40 tett oldatába csepegtetjük. A reafccióielegyet vízfürdőn 3 óra hosszat 35—40 C°-ra, majd imég 10 percig .60 CQ -ra melegítjük, amíg a nitrogénéfejlődés meg nem szűnik. A reafccióelegyet vízzel hígítjuk, 3n vizes ammóniával meglúgosit-45 julk és metilénkloriddal extránál juk.'A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és besűrítjük. 7-klór-l-(2-dietil-aminoetil)-2,3-jdibidro-5-fienil-l,4-ibenzodiazepint kapunk, melyet a fent leírt imódon dihidrokloriddá alakítunk. 50 A 7-iWJór-l-(2wdietíl-aminoetil)-2i,3-dihidro-5-fenil-l,4-bénzodiazepin narancsszínű, prizmáinak olvadáspontja 234—236 C°. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (1) általános kiépletű új benzodiazepin-szárrnia^ékok és e vegyületek sóinak az előállítására, ahol Rx hidrogén-, al'kil-,. lalikse-60 nil-, alkihil- vagy —CnH 2 ri-halogén vaigy a —CrjHanN { -csoport, R2 hidrogén, alkil-, hidroxil- vagy alkanoiloxi-csoport, R3 hidrogén, 65 halogén, trifluormétil-, nitro- vagy alkil-esoport, 3
