153241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridobenzodiazepin-származékok előállítására
3 153241 4 lános képletnek megfelelő l,2,^,ll,12,12a~hexahidro-(4H,6H)Hpiridioi[2,l -c]•[ 1,4]benzacl'azepiii-l'2--ont — e képleitben R és Rx jelentése megegyezik az (I) általános, képlet alatt adott meghatározás szerintivel — 'kapjuk. Az így kapott vegyület lítiumalumíniumhidrididlel való redukálása útján, jutunk, a kívánt (II) általános képletű vegyülethez. Az imént leírthoz hasonló realkciósorozat útján juthatunk pipekolinsav-alkilészterekböl és o-nitrobenzailhalogenidakből a (IV) általános képletnek megfelelő 1,2,3,11,12,12a-hexahidro^(4H,6|H)-pirida[2,l-c][l,4]benzodia25epin-6,12-o i n vegyületekhez, amelyekben R és R! jelentése szintén megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel. Az így kapott vegyületek lítiumalumíniumhidriddel történő Dedukciója útján ugyancsak a (II) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagofchoz jutunk. E leírásban a ,,rövidszénláncú alkilcsoport", ill. „rövidszénláncú alkoxicsoport" kifejezés oly általános képletű telített egyvegyértékű alifás gyököket tartalmazó csoportot jelent, amelyekben m 6-nál kisebb egész számot képvisel; e csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, mint pl. a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, butil-, izdbutil-, n-amil- stb.. csoportok. Ha az R, ül. Rt jelek helyén halógénatom áll, akkor ez klór-, bróm^ vagy jódiatom lehet. Az R és Rx helyettesítők előnyösen, a 8-, ill. 9--Jielyzetben állhatnak. A találmány a fentiekben leírt piridobenzodiazepin-származékok szabad. bázis alakjában történő előállítása mellett kiterjed a gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem-toxikus savakkal képezett addíciós sók előállítására is; e sók az (I) általános képletnek miegfelelő bázisokból erre alkalmas szervetlen vagy szerves savak, mint halogénfaidrogénsavak, különösen sósav* ós brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, toívábbá ecetsav, tejsav, borostyánkősav, almiasav, iákonitsáv, ftálsav vagy borkősav alkalmazásával, a szokásos módszerekkel állíthatók: elő. Az alábbi példák az (I) általános képletnek, megfelelő új vegyületek előállítási eljárásának gyakorlati kiviteli módjait szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. A példákban alkalmazott nomenklatura számozási rendszerét a csatolt rajz szerinti (V) képlet szemlélteti; ennek megfelelően, az alap vegyület elnevezése: 1 l-nitrozo-l,2';3,11,12,12a-hexahidro-(4H,6H)-piridof 2,l^c] [l,4]benzadiazepin. 1. példa: a) Etil-N-(2-nitro^5-klórbenzil)-pipekolinát. 33,3 g etilpipekolinátet 200 ml száraz'tol uolban oldunk. Az oldathoz 34 g káliumkarbonátot adunk, majd keverés közben hozzácsspegtetjük 44,54 g 2-nitro-4-.klór-Jbenzilklorid 300 ml száraz toluollal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 12 óra hosszat forraljuk 5 . visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, megsavanyítjuk és 3 n sósavoldattal kimerítően extraháljuk'. Az egyesített savas kivonatot etilacetáttal mossuk, erősen meglúgosítjuk, a khfált olajszerű termjékiet éterrel extraháljuk, az léteres 10 kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva, 45,8 g mennyiségben % kapjuk a kívánt, közbenső terméket, 153—154°/ 0,1 mm Hg forrpontú, sárgás színű viszkózus 15 olaj alakjában. b) Etil-N-(2-iamino-5-4klórbenzil)-pipekolinát. 7,5 g etü-N-(2-niteo^5^klór'benzil)-pipekoliná-20 tot ,100 'ml etanolban oldunk és szobahőfokon, légköri nyomás alatt, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ennek során 1670 ml hidrogén kerül felvételre. A katalizátort ez^ után kiszűrjük és a szüredéket vákuumban szá-25 'razra pároljuk be. A maradékként kapott olajszerű termék csökkentett nyomás alatt történő . desztillációja útján 5,1 g mennyiségben kap- -juk a kívánt közbenső „terméket, 0,3 mm Hg-oszloip nyomás alatt 154°-on forró olaj alaikjá-30 ban. , c) 84dór-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro~(4H,6H)-pirido-[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-12-on. 35 20,0 g etil-N-(2-.amino-5-klórbe:nzil)-pipekolinátot 350 ml 3 n sósavoldatltal 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldatot 10 pH-éftékre lúgosítjuk, majd kloroformmal kimerítően extráháljuk. Az egyesí-40 tett kloroformos kivonatot vízzel miossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban mentesítjük az oldószertől. Maradékként 16,32 g fehér kristályos terméket kapunk, amely etanoiból átkristályosítiható; olvadáspontja 2,24— 45 225°. A fent leírthoz, hasonló módon állíthatók elő, a megfelelően helyettesített o-nitröbenzilhaloge^ nidekből kiindulva, az alább felsorolt további hasonló vegyületek is: 50 8mnetoxi-l ,2,3,11,12,12aHhexahidro-(4H,'6H) -Mpiirida[2,l-c][l,4]benzodiaZepinr-12-on, op. 205^206°, 9-klór-l ,2,3,11,12,12a-bexahi!dro- (4H, 6H) -pirido[2,lHc][l,4]benzodia2apin-12-on, op. 182—183°, 55 8! 9-dimetil-l,2,3,ll,12,l l 2a-hexahidro-(4H,6H)--pirido(2,l-c}[l,4]benzodiazepin-12-on, op. 229—• 230°. d) 8-klór-l,2,3,ll,12,12aHhexahidro-(4H,6H)-60 ^pirido[2,l-c][l,4]benzodiazepin. 0,7 g lítiumalumíniumhidridiet 30 ml száraz tetráhidrofuránfoan szuszpendálunk. A szusza penzióhoz szobahőfokon, keverés közben 2 g, &r 65 -klór-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro-(4H,6H)-pirido-
