153170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxiecetsav-amidok előállítására
v , 153170 5 6 védjegyzett készítmény, 5—15%, előnyösen kb. 10% propilénglikol, 1—5%, előnyösen kb. 2,5% poli-(N-vinil-2^-pirrolidon), pl. a „Kollidon 25" védjegyzett készítmény (átlagos molekulasúlya 20 000—25 000), valamint esetleg kb. 1,5%-ig 5 menő mennyiségű glükóz.l -Egy ilyen diszperzió előállítása pl. az alábbi módon történhet: a) 2,5 g ^2-metoxi-4-(3'-acetoxipropil)-fenoxieoetsav-dietilamidot enyhe melegítés • közben ol- 10 dunk 15,0 g Cremophor EL (fs. 25 C°-on 1,050— 1,070, viszkozitás 25 C°-on 550—850 cP, elszappanosítási szám 56—66, hidroxilszám 57—80, előállító BASF, Ludwigshafen). és 10,0 g propilénglikol ©legyében. 2,5 g Kollidon 26 (biológiai- 15 lag ellenőrzött poIi-[N-vinil-2-pirrolidon] készítmény) és 1,5 g glükóz 60 g desztillált vízzel készített oldatát: elegyítjük az előbbi oldattal és az elegyet desztillált vízzel 100 ml térfogatra egészítjük ki. G 4 üvegszűrőn történő 20 leszűrés után az oldatot 5 vagy 10v ml űrtartalmú színtelen ampullákba töltjük . és autoklávban 120 C° hőmérsékleten, 1 atm túlnyomás alatt 20 percig sterilizáljuk. Az így készített oldatok ml-enkérit 25 mg hatóanyagot tártai- 25 máznak. b) Hasonló hatóanyágtartalmű oldatot készíthetünk 15,0 g propilénglikol és 5,0 g Kollidon 25, valamint a fentebb megadott mennyiségű egyéb alkotórész felhasználásával, de a glükóz . él- S0 • hagyása mellett. Az (I) általános képletű új vegyületeknek, valamint az eddig le nem írt .közbenső termékeknek az előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azon- 35 ban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 40 1. példa: a) 15,4 g vanilliialkoholt és 4 g nátriumhidroxidot 4 ml víz és 50 ml etanol forrásban levő «légyében oldunk, majd 0,5 g nátríumjodidot és 16 g klórecetsav-dietilámidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután 20° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, a levált nátriumkloridot leszívatjuk, etánollal utánámossuk és .a szürédéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,005 mm Hgroszlop nyomás '• alatt frakcionáltan desztilláljuk; a 2-metoxi-4-hidroximetil-fenoxiecetsav-dietilamiä e nyomás alatt 180Q~on forr, majd 42-—43°-on olvadó kristályokká dermed. .Metilénklorid, diétiléter és pentán elegy ébői történő átkristályosítás hatására az olvadáspont 43—44°-ra. emelkedik. b) 8 g fenti módon élőállított fenoxiecetsav-dietilamid-származék 30 ml piridinnel készített oldatába 5 perc alatt, mágneses keverés közben becsepegtetünk 5 g propionilkloridot, majd az elegyet 20° hőmérsékleten 8 óra, hosszat tovább keverjük. Ezután 80 ml étert adunk hozzá, a képződött csapadékot leszívatjuk és éterrel utánámossuk. A szűredéket vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, 2 n sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyóscsőben 0,007 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk; a 2-nietoxi-4-propioniloxirnetil-fenoxieoetsav-dietilamid e nyomás alatt 170c hőniér-, sékleíen desztillál át. c) 2,1 g 2-metoxi-4-hidroximel til-fenoxiécetsav-dietilamid 6 ml piridin és 6 ml eoetsavanhidrid elegyével készített oldatát 20p hőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 40° hőmérsékleten bepároljuk, A maradékhoz 30 ml telített vizes nátriumkarbonátoldatot adunk, az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az éteres oldatot telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes 'nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyóscsőben 0,0002 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztillálva kapjuk a 2-metoxi-4-acetoximetil-f enoxieeetsav-dietilarnidot, amely e nyomás alatt 210° légfürdő4iőmérsékletnél desztillál át és 40,5—43° olvadáspontú kristályokká dermed. d) A fent leírthoz hasonló módon állítható elő 2-metoxi-4-hidroximetil-fenoxiecetsav-dietilamidból és vajsavanhidridből a 2-metoxi-4-bu~ tiroximetil-fenoxiecetsav-dietilamid, amely 0,001 mm Hg-oszlop nyomás alatt 181—183°-on forr; nw D = 1,5180. 2. példa: a) 2,9 g nátrium 100 ml absz. etánollal készített oldatához 21 g 3-metoxi-4-hidroxi-fenetilalkohol 100 ml absz. etánollal készített oldatát adjuk, az elegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 0,5 g nátriumjodidot, majd cseppenként 20,6 g klórecetsav-dietilámidot adunk hozzá és %zt az elegyet visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, míg az semleges kémhatást nem mutat. 20° hőmérsékletre történő lehűtés után a levált nátriumkloridot ieszívatással elkülönítjük, etánollal utánamossuk és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, a kloroformos Oldatot 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztillálva 2-metoxi^4~(2'-hidroxietil)-fenoxiecetsav-dietilamidot kapunk, amely e nyomás alatt 222—225°-on forr. b) Az a) alatt leírt eljáráshoz hasonlóan klórecetsavdietilamidból 3^(3'-jmetoxi-4'4iidroxi-fenil)-propan-l-ol másik kiindulóanyagként való felhasználásával állítható elő a 2-metoxi-4-(3'-< -hidroxi-propil) -fenoxiecetsav-dietilamid, amely 0,009 mm Hg-oszlóp nyomás alatt 218—223°-on 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60
