153170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxiecetsav-amidok előállítására
153170 valamely, a (IIa) általános képletnek megfelélő rövidszénláncú alkánsavval — e képletben Rj jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel •— vagy • annak valamely reakcióképes, funkcionális származékával észterezünk. 5 A szabad rövídszénláncú alkánsav, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav vagy izovajsav a (II) általános képletű hidroxilvegyülettel pl. valamely katalizátor, mint tömény kénsav,x száraz hidrogénkloridgáz, foszforsav 10 vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, az alkánsav feleslegében, vagy pedig valamely karbodiimid, pl. diciklohexil- vagy di-p-tolilkarbodiimid, vagy pedig N,N'-karbonil-di-imidazol jelenlétében, valamely oldószerben, mint száraz 15 dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban reagáltatható.k Ha az említett szabad rövidszénláncú alkánsavak helyett azok reakcióképes funkcionális származékait, pl. halogenidjét vagy anihidridjét reagáltatjuk a hidr- 20 oxilvegyülettel, akkor ezt a reakciót előnyösen valamely savlekötőszer jelenlétében folytatjuk le. Savlekötőszerként pl. piridin ,vagy trietilamin (ezek feleslege oldószerként is .alkalmazható), vagy pedig 'káliumkarbonát valamely 25 oldó- vagy hígítószer, mint benzol, toluol vagy aceton jelenlétében alkalmazható. Az eljárás egy további változata értelmében a (II) általános képletű vegyületek észterezése ' oly niódon is lefolytatható, hogy e vegyületet 30 valamely keténnel (pl. az általában keténnek nevezett vegyülettel) vagy valamely ketént felszabadító vegyülettel, mint ecetsavas izopropenilészterrel reagáltatjuk, előnyösen katalizátor, mint tömény kénsav, p-toluolszulfonsav vagy 35 nátriumacetát és valamely oldó- vagy hígítószer, mint aceton vagy dioxán jelenlétében. A kiinduláanyagként felhasználható (II) általános képletű hidroxilvegyületek példáiként a 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-propoxJ-, 2-izopropoxi-, 40 2-n-butoxi-, 2-szek.butoxi-, 2-n-amiloxi-, 2-izoamiloxi-4-hidroximetil-fenoxiecetsav-dimetilamid, -dietilamid, -(N-etox^-etilamid), -pirrolidid, -piperidid, -hexametilénimid és -morfolid, valamint a megfelelő 4-(2'-hidroxietil)-,. 4-(3'- 45 -hidroxipropil)-, 4-(3'-hidroxi-l'-propenil)-származékok említhetők, E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a benzilalkohol, fenetilalkohol, 3-fenil-propanoL vagy 3-fenil-2-propenol 3-alkoxi-4-hidroxi-származékát vagy vala- 50 mely más, a fentieknek megfelelő analóg vegyületet nátriumjodid és nátriumetilát, vagy nátriumhidroxid jelenlétében, etanolban,, ill. vizes etanolban klóreeetsav-dietilamiddal, -dimetil- amiddal, -(N-etoxi-etilamid)-dal, -pirrolididdel, 55 -piperididdel, -hexametilénimiddel vagy -morfoliddal reagáltatunk. Az észterezési eljárás egy harmadik változata értelmében oly módon járhatunk el, hogy valamely, a (IIa) általános képletnek megfelelő 60 rövidszénláncú alkánsav valamely sóját, pl. az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav vagy izovaleriánsav nátrium-, kálium-vagy ólomsóját a (II) általános képletnek megfelelő hidroxilvegyület valamely reakcióképes észté- gs révei reagáltatjuk, oldó- vagy hígítószer, pl. benzol, toluol, ligroin, kloroform, éter vagy aceton jelenlétében, A (II) általános képletű hidroxilvegyületek kiinduláanyagként használható reakcióképes észterei pl. a következők lehetnek: a 2-metoxi-4-(3'-hidroxi-propil)-fenoxieeétsav-dimetilamid vagy -dietilamid metánszulfonsav- vagy p-taluolszulfonsavésztere, valamint a 4-klórmetil-, 4-(2'-klóretil)-, 4-(3'-klórpropil)-, 4- (3-klór-l '-propenil)-fenoxiecetsav-dimetilamid, -dietilamid, -(N-etoxi-etilamid), -pirrolidid, -piperidid, -hexametilénimid vagy -morfolid 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-propoxi-, 2-izopropoxi-, 2-n-butoxi-, 2-szek.butoxi-, 2-n-iamilóxivagy 2-izoamiloxi-származékai, valamint az analóg bróm- és jódvegyületek. Az ilyen kiindulóanyagofc pl. oly módon állíthatók élő,-hogy a megfelelő 4-hidroximetil-, 4--(2'-hidroxietil)-, 4-{3'-hidroxipropil)- vagy 4--(3'-hidroxi-l'-propenil)- vegyületeket piridinben metánszulfonsav- vagy p-toluolszulfonsavkloriddal, vagy pedig valamely közömbös oldószerben, mint benzolban vagy dietiléterben száraz hidrogénkloridgázzal vagy brómhidrogénsawal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata értelmében oly módon juthatunk az (I) általános képletű új vegyületekhez, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő propenilénvegyületet — e képletben R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, mimellett e képlet az (I) általános képlet egy szűkebb esetét képezi — a megfelelő trimetilénvegyületté redukálunk. Ezt a redukciót pl. katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként pl. Raney-nikkelt alkalmazva; a reakciót valamely rövidszénláncú alkanolban. vagy dioxánban, kb. 20^-100 C° hőmérsékleten' kb. 1—100 atm nyomás alatt folytathatjuk le. Ezeket az új vegyületeket — amint ezt fenrtebb már említettük — a gyógyászatban elsősorban intravénás úton alkalmazhatjuk. Az e célra használható injekció-folyadékok célszerűen 1—5% hatóanyagot, továbbá vizet, valamint oldásközvetítőszért vagy emulgátort tartalmazhatnak. Oldásközvetítőszerként, ill. emulgátorként pl. a következő vegyületek alkalmazhatók: propilénglikol, nátriumbenzoát, hidroxibenzoesavak nátriumsói, vízben oldódó epesavas sók, mint nátrium-dehidrokolát, morfolin-dezoxikolát, etanolaminkolát, az alfa-naftilecetsav nátriumsója vagy szerves bázisokkal, mint morfolinnal vagy dietanolaminnal képezett sói, továbbá hisztamint és pirogénmentes inozitfoszfatid-készítmények vagy olajban szegény lecitinkészítmények, adott esetben hosszabbláncú zsírsavak részleges gliceridjeivel, mint mono- vagy dioleinnel és/vagy ezek polioxietilén-származékaival. Különösen jól használható erre a célra az alábbi összetételű diszperzió: 1—5% hatóanyag, 10—25%, előnyösen 15—20% ricinolsav-polioxietilénszármazék ' vagy a ricinólsav-gliceridek megfelelő származékai, mint a „Cremophor EL"
