153167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido-benzotiadiazepin-származékok előállítására
153167 funkcionális származékai sorába elsősorban az' észterek, mégpedig a rövidszénláncú alkil-, továbbá a fenil- vagy benzilészterek, továbbá a halogenidek és aníhidridek, pl. az ecetsavval, propionsawal stb. képezett vegyes anhidridek 5 tartoznak. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületek (e képletben R3 ariigyököt, különösen fenilgyököt, arilmetil- 10 -gyököt, különösen benzilgyököt vagy rövidszénláncú alkil-, különösen metil- vagy etil^gyököt képvisel, s Rt és R 2 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) észteresoportjának elszappanosítása útján állít- 15 hatók. elő. A szabad savakat azonban hidro.lízis útján más savszármazékokból, mint pl. savhalogenidekből vagy savanhidridekből is előállíthatjuk, önmagában ismert módon lefolytatott hidrolízis útján Az így felszabadított (II) 20 általános képletű savakat a. gyűrűzárási reakció előtt azonban nem szükséges elkülöníteni a reakeióelegyből. A találmány szerinti eljárás egyik változata értelmében oly módon is előállíthatjuk az (I) 25 általános képletnek megfelelő vegyületeket, hogy valamely,_a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely erős bázissal, •pl. butillitiummal, nátriumhidriddel Vagy valamely hasonló módon reagáló ve- 30 gyülettel reagáltatjuk és így egyetlen műveiéiben folytatjuk le a pikolinsavészter felhasítását és a gyűrűzárási reakciót. Ez a reakció valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. benzolban, to- 35 iuolban, hexánban stb., - a felhasznált oldószer forrpontjának .megfelelő hőmérsékleten folytatható le. A (III) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok előállítása oly módon történhet, 40 hogy valamely megfelelően helyettesített (IV) általános képletű 2-nitróbenzolszulfonilhalogenidet — e képletben Hal klór- vagy brómatomot képvisel, Rí .és R2 jelentés pedig megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — savlekötő- 45 szer jelenlétében-valamely, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő pikolinsavészterrel — e képletben R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a csatolt rajz szerinti (VI) általános képlétnek 50 megfelelő vegyületté (amelyben Rlt R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) kondenzálunk. , Az így kapott (VI) általános képletű vegyület nitrocsoportját azután redukálás, pl. Raney- 55 nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomás alatt lefolytatott hidrogénezés útján aminocsoporttá alakítjuk át és így a (III) általános képletnek megfelelő kiinduló vegyülethez jutunk. 60 A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek egymással való kondenzációja előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. toluolban, xilolban stb. folytatható 65 le. Savlekötőszerként pl. trietilamin, továbbá nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy akár a pikolinsavészter feleslege is alkalmazható. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek — amint ezt fentebb már említettük — értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak és így különösen diurétikus és hipotenzív hatású gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók. A 9-trifluormetil-6,6,12-trioxo-l,2,3,ll,12,12;a-hexahidroi(4!H)pirido(2,l-b]1 [l,2,5]benzotiadiazepin pl. egéren, 250 mg/kg adag orális beadása után teljes diurézist idéz elő; hasonlóképpen teljes diurézist érhetünk el macskán, 300 mg/kg adagnak közvetlenül az állat belébe történő bevitele útján. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy e példák egyáltalán nem merítik ki a találmány szerinti eljárás lehetséges kiviteli módjait. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. Megjegyzés: Az alábbi példákban a vegyületek nomenklatúrája szempontjából a csatolt rajz szerinti (VII) képletben feltüntetett számozási rendszert alkalmazzuk. Ennek megfelelően az aiapvegyület elnevezése:, 6,6,12-trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)pirido[2,l-b] [l,2,5]benzotiadiazepiin. 1. példa: a) Etil-N-(o-nitrobenzolszulfonil)-pipekohnát (más néven: N-(o-nitröbenzolszulfonil)-pipekolinsav-etilészter). 19 g o-nitrobenzolszulfomlkloridot 100 ml metilénkloiridban oldunk és ehhez az oldathoz 0° hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 34,3 g etilpipekólinát (pipekolinsav-etilészter) 100 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet még 1 óra hosszat tovább keverjük 0° hőmérsékleten, majd a levált etilpipekolinát-hidrokloridot kiszűrjük. A szüredéket szárazra pároljuk be és a kapott maradékot etanolból vagy metanolból háromszor átkristályosítjuk. Ily módon 110'— lll°-on olvadó fehér kristályok alakjában kapjuk a kívánt terméket. A kondenzációs termék előállítható azonban az alábbi módon is: 31,4 g etilpipekólinát és 30 ml trietilamin 800 ml metilénkloriddal készített oldatát 25° hőmérsékleten, keverés közben gyorsan elegyítjük 44,3 g o-nitrobenzolszulfonilklorid 200 ml metilénkloriddal készített oldatával, ez utóbbi oldatot adva hozzá az előbbihez. A reakcióelejy e hozzáadás során forrpontig melegszik fel; a keverést mindaddig folytatjuk, míg a reakeióelegy szobahőfokra le nem hűlt. A kapott szerves oldószeres, narancs színű' oldatot 2 n sósav-2
