153138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimarol származékok előállítására
5 153138 6 2. példa. Az 1. példa szerinti módon cimarint propionsavanhidriddel adlezzük, aanikoris 5,14-dihidroxi-19-oxo-3bétá~4'-0-propionü^béta4D~dmaro>- 5 ziloxi-5béta-kard-20(22)-e!nolidot kapunk (szinonim elnevezése: 4'-monopropionilcimarin). A termék olvadáspontja: 156 C°. Rf = 0,87, (alfa)2 ^ = + 49,8 C° (c = 1 metanolban). Ezt az előzőekhez hasonló módon redukáljuk, amikor- 10 is 5,14,19-trihidroxi-3béta-4'-0-propionil-foéta-D-cimaroziloxi-5l béta-kard-20(22)-enoiidot (4'-monopropionilcimarol) kapunk. A termék olvadáspontja: 162—464 C°, Rf = 0,79, (alfa)23 D = = + 40,3 C° (c = 1,0 metanolban). 15 3. példa. Az 1. példa szerinti módon cimarint vajsavanhidriddel adlezzük, amikoris 3béta-4'-0-bu- 20 tiril-béto-D-d'maroziloxi-5,14-dihidroxi-19-oxo-5béta-kard-20(22)-enolidot (4'-monobutirilcimarin) kapunk, olvadáspontja 155 C°, Rf: 0,91, (alfa)2 3 D =-f51,5 C° (c = 1,0 metanolban). Ezt az 1. példa szerinti módon redukáljuk, amikor- 25 is 3béta^4'^0-butiril-'béta-D-dma!roziloxi-5,14--19-trihidroxi-5béta-kard-20(22)-enölidot (4'-monobutirildmarol) kapunk, amelynek olvadáspontja: 141—143 C°. Rf: 0,85, (alfa)23 D = + 42,7 C° (c = 1 metanolban). JO 4. példa. 1 rész 4'-monoaoetilcimairol etanolos oldatát 500 rész laktóz és 100 rész burgonyakeményítő 35 keverékéhez öntjük. A komponenseket alaposan átkeverjük és a porkeveréket 5% vizes keményítőnyákkal szemcsézzük. A szemcséket 965/* lyukátmérőjű rostán osztályozzuk, 50 C-on szárítjuk, és ismét előbbi lyukátmérőjű rostáin át- 40 engedjük. A szentesekhez 124/t méretre szitált 5 rész magnéziumsztearátot keverünk és a szemcsékből 0,1 mg 4'-monoetildmarol hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk megfelelő tablettaprésen. 45 0,1 mg 4'-monoprppionilcimarol vagy 4'-:monolbutirildmarol hatóanyagot tartalmazó tablettákat előbbiekhez hasonló módon készíthetünk. 5. példa. 10 liter 95 tf%-os etilalkoholban 10 g 4'-monoaoetildmarolt oldunk és az így kapott oldathoz 5 liter propilénglifcolt keverünk. 30 kg 55 szaccharózt és 200 g nátriumacetátot 30 liter vízben oldunk és ehhez 100 g metil-íp-ihidroxibenzoátot adunk. Az előbbi hatóanyag oldatot ez utóbbi sziruppal elkeverjük. Az oldatelegyhez 50 ml dtromolajat, 40 g tartrazint adago- 60 lünk, majd az egészet vízzel 100 literre egészítjük ki. Ezáltal olyan perorálisan adagolható oldatot kapunk, amelynek 6 pH értéke van, mimellett 1 ml oldat 0,1 mg 'hatóanyagot tartalmaz. fiR 1,0 ml perorálisan adagolható oldatban 0,1 mg 4'-monopropionildniarolt vagy 4'-monobutirilcimarolt tartalmazó oldatot az előbbiekhez hasonló módon készíthetünk. 6. példa. 200 mg 4'-monoaoetildmarolt 25 ml propilénglikolfoan szobahőmérsékleten feloldunk és az oldatot steril vízzel 1000 ml-^re egészítjük ki. Az oldatot zsugorított üvegszűrőn szemcsementesre szűrjük és 2 ml-es ampullákba töltjük széndioxid atmoszférában. Az ampullákat leforrasztjuk és a bennelevő hatáanyagoldatot 115 C-oin 30 perdg autóklávban sterilizáljuk. A 2 ml-es ampullában oldatban 0,2 mg 4'monopropionil-cimarol és 4'-monobutiril-cimarol hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot az előbbihez hasonlóan készítjük el. 7. példa. A 4'^monoacetilcimarol steril injektálható oldatát ugyanolyan alkotórészekből készítjük el, mint a 6. példában, azzal a különbséggel, hogy 95 térf%-os etanol helyett propilénglikolt alkalmazunk. 8. példa. 25 ml vízmentes izopropanolban és 75 ml vízmentes benzolban 3,65' g 4'-monoacetildmarint oldunk és az oldatot vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A vízmentes felmelegített oldathoz 44 ml 10%-os izopropanolos alumíniumizoprapoxid oldatot adagolunk. A reakdóelegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt 170 ml oldószert párolunk le desztilláció útján. A reakdóelegy térfogatát izopropanol-benzol oldiószerelegy fokozatos beadagolásával állandó térfogaton tartjuk, majd éjjelen át állni hagyjuk. Állás után 45 ml metanolt és 5 ml vizet adunk a raakcióelegyhez, a kivált alumíniumhidroxidot leszűrjük és mossuk. A szűredéket és a mosóvizeket vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk, amikoris nyers 4'-monoacetiMmarolt kapunk. A nyers terméket alumíniumoxidon tisztítjuk és ezáltal tiszta 4'-monoacetildmarolt kapunk, amelynek olvadáspontja 170—172 C° .(alfa^22 D = = + 38,2 (c = 1,0 metanolban). 9. példa. 2,5 g frissen elkészített alumíniunTamalgámot 100 ml 96%-os etilalkoholban feloldott 3,65 g 4'-monoaoetildmarinnal fedünk.. A reakdóelegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, időnként vizet adunk hozzá (5x1 ml-t). Az alumíniumhidroxidot kiszűrjük és az alkoholos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk, 3
