153051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzomorfán-származékok előállítására
/ 153051 21 22 akcióelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. A lítiumalumíniumhidrid feleslegét 10 ml etilacetát, majd 10 ml víz hozzáadásával.elbontjuk. A képződő csapadék szemcsés alakban való leválása- 5 nak elősegítése érdekében a reakcióelegyhez 20 g vízmentes nátriumszulfátot is adunk. A reakcióelegye't ezután leszűrjük és a csapadékot forró tetrahidrofuránnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szüredékkel és vákuumban szárazra pároljuk be. A kapott maradékot 10 ml etanolos 10 n hidrogénkloridoldattal kezeljük és az így kapott 5-fenil-6,7-benzomorfán4ndroklo^ridot elkülönítjük; 277—278°-on olvadó kristályos szilárd terméket kapunk. 23. példa: 2'4iidroxi-5-fenil-6,7-benzomori fán. a) 2'-acetoxi-2-ciano^5-fenil-6,7-benzamorfán előállítása. 2,59 g (24,4 millimól) brómeián 30 ml kloroformmal készített oldatához 6,53 g (20,3 milli-mól) 2-acetoxi-2^metil-5-fenil-6,7-benzoniorfánt adunk szabad bázis alakjában. A bázis hozzáadását szobahőfokon, 45 perc időtartamra elnyújtva folytatjuk le. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban 'bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot acetonból ismételten átkristályosítjuk, míg 207—2099 állandó olvadáspontú terméket nem kapunk. b) 2'-hidroxi-5-fenil-6,7-benzomorfan előállítása. 5,00 g fenti módon előállított 2'-acetoxi-2-^cian!o-5-fenil-j 6,7-'benzomorf , ánt vízmentes körülmények között, 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal melegítéssel készített oldat alakjában, hozzáadunk 5,60 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 17 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd 29 ml telített nátriumkloridoldat hozzáadásával elbonitjiuk. Az így kapott elegyet ezután egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd leszűrjük. A szüredéket vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2'^hidroxi-5-fenil-6,7-benzomorfán 239— 241°-on olvad. ' . 24. példa: x 2'-hidroxi-5-(p-klórfenil)-6,7-benzomorfán. hűtő alatt. Ezután tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk a reakcióelegyet és a kiváló terméket elkülönítjük. Ily módon 2'-!hidroxi-5-{p-klórfenil)-6,7-'benzomorfánt kapunk, amöly izopropanolból derítéssel végzett többszöri átkristályosítás után ,267—272°-on olvad. 25. példa: A 2'-Mdroxi-2^metil~5-fenil-6,7-toenzomorfán-racemát rezolválása. * 43,94 g dl-2'^hidroxi-2-metil-5-fenil-6,7-benzo^ morfán és 24,04 g d-mandulasav 1250 ml metanol és 500 ml izopropanol elegyével készített, oldatát kb. 700 ml térfogatra pároljuk be* Azv elegyet . azután lehűtjük és a diasztereomér mandulasavas sót .az anyalúgból elkülönítjük és megszárítjuk; 233—237°-on olvadó terméket kapunk, [O;]20 D =—13,5° (c=l,0, metanolban). Ezt a sót 250 ml forrásban levő vízben részlegesen oldjuk, majd 75 ml 5%-os vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk- hozzá. Lehűlés után a. szilárd terméket elkülönítjük és n-butanolból átkristályosítjuk. Ily módon l-2'-hidroxi-2-metil-ö-fenil-e^benzomorfánt kapunk, amely 267— 273°-on olvad; M20 D=—92,4°+ 1,5° (c = 0,66, metanolban). A fentebb említett anyalúgot szárazra pároljuk be és a maradékot 300 ml forrásban levő vízben részlegesen oldjuk. Ehhez az oldathoz 150 ml 5%-os vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk. A lehűlés során leváló 25,1 g szilárd anyaghoz 13,70 g 1-mandulasav 1250 ml metanol és 500 ml izopropanol elegyével készített oldatát adjuk, majd a kapott oldatot kb. 700 ml térfogatra pároljuk be. A lehűlés során képződő szilárd terméket elkülönítjük, megszárítjuk és 400 ml forrásban levő. vízben oldjuk. Az oldathoz 100 ml 5%-os vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk. A leváló szilárd terméket elkülönítjük és n-butanolból áitkristályosítjuk. Az így kapott d-2, ^hidroxi-2-metil-5-fenil--6,7--benzomorfán olvadáspontja 273—275°; [<*]20 D = = 91,4° ±1,8° (c = 0,66, metanolban). Mind a d-, mind pedig az 1-alak hidrokloridját előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő szabad bázis n-butanollal készített forró oldatához etanolos hidrogénkloridoldatot adunk. Mindkét izomer hidraklorid 308—SlS^-on olvad. 26. példa: A d,l-2'-hidroxi-2,9-dimetil-5^fenil-6,7--benzomorfán rezolválása. A 8. példában leírt módon előállított racem d,il-2'jhidroxi-2,9-dimetil-5'-'fenilJ6,7-benzomorfán 100 ml absz. etanollal készített meleg oldatához keverés és hevítés közben 1,52 g L-(-f-)-mandulasavat adunk, amikoris tiszta oldatot kapunk. Szobahőfokon való állás közben az oldatból fehér tűkristályok alakjában kiválik a balraforgátó 2%mdroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7-1,27 g 2'-^eetoxi^5-<p-klórfenil).-2-metil-6,7--benzomorfánhoz 30 ml kloroformlban, 1 óra lefolyása alatt hozzáadjuk 0,453 g brómeián 15 60 ml kloroformmal készített oldatát. A- kapoitt oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 2 n sósavoldatital kezeljük, majd 20 óra hosszat forraljuk az elegyet visszafolyató 35 15 20 25 30 35 40 45 50 {)
