153051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzomorfán-származékok előállítására
\ 23 -benzomorfán L-(+)-mandulasavval képezett addíciós sója) hozam 1,78 g, op. 223—227 C°. Absz. metanolból történő átkristályosítás után i 226—228 C°-on olvadó kristályos, terméket kapunk; [«]26D = -^38°. A szabad bázis felszabadítása céljából a fenti mandulasavas sót vizes ammómumhidroxidoldattal és éterrel kezeljük. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és részlegesen bepároljuk; ily módon színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk a 198—199 C°^on olvadó bázist; [a]28D = _ii3° (c = 0,81, 1 = 1 dem, metanol). Kb. 100 ml fenti módon kapott anyalúgot klb. fele térfogatra párolunk be, majd állni hagyjuk, amikoris színtelen prizmás kristályok alakjában kiválik a jobbraforgató 2'-hidroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7-benzomorfán L-(+)-mandulasavval képezett addíciós sója; hozíam 1,62 g, op. 227—233 C°. Absz. etanolból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 235—238 C°; [a]28D = +118° ' (c = 1,015, metanol). A jobbraforgató szabad bázist a szokásos módon felszabadítjuk és a balraforgató bázis esetében fent leírthoz hasonló módon elkülönítjük. Ily módon 196—197 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk a jobbraforgató bázist; [«]28 D = +127° (c=l,05, 1 = 1 dem, metanol). Ha a fent leírt rezolválási eljárást az említett L-(+)-mandula&av helyett ugyanolyan súlyú D-(—)-mandulasawal folytatjuk le, akkor a jobbraforgató 2'-hidroxi-2,9-dimetil-5Tfenil-6,7--benzomorfán D-(—)-mandulasawal képezett addíciós sóját kapjuk 1,78 g mennyiségben, op. 223—227 C°. Absz. etanolból történő átkristályosítás után 226—228 C°-on olvadó terméket kapunk; [a]^D = +47° (c = 1,23, metanol). Az anyalúg bepárlása során a halraforgató 2'-jhidroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7-bienzomorf án D-(—)jm,andulasavval képezett addíciós sója válik ki; ap. 235—238 C°; [a]^D = —118° (c= 1,05, metanol). Ha a fent leírt rezolválási eljárást oly módon ismételjük meg, hogy a d,l-2'-4údroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7J benzomorfán sósavval ' képezett addíciós sóját alkalmazzuk a szabad bázis helyett kiindulóanyagként, sztöchiometrikusan egyenértékű mennyiségeket alkalmazva, akkor lényegileg ugyanilyen eredményeket kapunk; jó termelési hányaddal kapjuk a szabad bázis optikai antipodusait. A két optikai antipodust a fent leírt módon, ammónia segítségével alakíthatjuk át a szabad bázis fiziológiailag aktív alakjává; gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus savakkal való reagáltatás útján értékes addíciós sókat állíthatunk e bázisokból elő. 27. példa: ' ' • •. A racem d,l-2'-hidroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7--benzomorfán rezolválása • ecetsav és mandulasav kombinációja segítségével. 24 58,7 g racem 2'-hidroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7--benzomorf ánt, 450 ml absz. metanolban szuszpendálunk és e szuszpenziót keverés köziben 60—70 C° hőmérsékletre hevítjük. Ezután 6,0 5 g ecetsav 25 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá, majd 15,2 g szilárd L.-'(+)-mandulasavat adunk az elegyhez. A reakcióban résztvevő anyagokat 75 ml etanollal öblítjük be a réa'ktor-edénybe. 10 Az L-(+)-mandulasav hozzáadásakor a reakcióelegy teljes oldódása következik be. A kapott tiszta világossárga oldatot néhány percig 60—70 C° hőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben lassan lehűtjük szobahőfokra. Kb. 65 C° 15 hőmérsékleten válik ki a reakciótermék. Ez olyan esetekben, amikor az oldatot 75 C°-ról hűtjük le, tób. 10 perc múlva következik b,e, míg ha az oldat már 60—65 C° hőmérsékleten van, akkor a kiválás márkb. 1 perc múlva be-20 következik. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A hozam 38,4 g (az elméleti mennyiség 86%-a); a kapott termék 220—223 C°~on 25 bomlás közben olvad; [«]27 D =—2,5° (c=l,4, metanol). 18,4 g fenti módon kapott, nyers terméket 350 ml 92 tf%-os etanolból átkristályosítunk; ily módon 11,7 g tiszta .balraforgató 2'^hidroxi-30 ^2,9-dimetil-5-fenilJ6,7j benzomorfán-L-'(H-)-mandulasavas addíciós sót kapunk, amely 227—228 C°-on bomlás közben olvad; [«]28 D =—41° (e = l,78, metanol). 35 Szabadalmi igénypont: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő új helyettesített 5-fenil-6,7-benzomorfán" -származékoknak — e képletben 40 R,! hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxilesoportot, R2 hidrogénatomot, hidroxilesoportot, rövidszénláncú álkoxi- vagy alkanoiloxi-csoportot, 45 Y hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinil-gyököt képvisel, mimellett az alkil- vagy alkenilgyök halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cikloalkil-, metil-, fenil-, nitrofenil- vagy aminofenil-esoporttal helyett 50 tesítve is lehet, míg X hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilgyököt képvisel — valamint e vegyületek savakkal képezett addí-55 ciós sóinak az előállítására, amelyre jellemző, hogy a) valamely, a (II) általános képletnek meg' felelő vegyületet — amelyben R1; R 2 , Y és X 60 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely Lewis-féle savval kezelve ciklizálunk; vagy b) valamely, a (XIII) általános képletnek megfelelő vegyületet — amelyben R1; R 2 és X r$5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás 12
