153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
5 vagy elágazott láncú lehet, és adott esetben megszakíthatja egy oxigénatom vagy egy kénatom. Az ilyen csoportokra példaként megemlítjük az akrilil-, a krotonil- és az allil-tioacetilgyököt. » (iv) R'O.CR"R"'.CO-, ahol R' jelentése megegyezik a fentebbi (i) bekezdésben adott meghatározás szerintivel, vagy pedig R' alkilgyököt jelent, R" és R" ' azonos vagy eltérő gyökök lehetnek, és hidrogénatomot, vagy alkil-, aril- vagy heterociklusos gyököt jelentenek. E csoportra jellemző példaként a fenoxi-acetil-gyököt említjük meg. (v) R, SCR"R'".CQ-, ahol R', R" és R"' jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Az ilyen tio-csoportok példáiként megemlítjük az S-fenil-tioacetil-, az S-klór-fenil-tioacetil- és az S-bróm^fenil-tioacetil-gyököt. (vi) R'(CH 2) m S(CH 2 ) n OR"R" '.CO-, ahol R', R" és R''' jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, m jelentése 1-től 4-ig, n jelentése pedig 0, vagy 1-től 4-ig terjedő' egész szám. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a béta-benzil-tioacetil-, a benzil-tiopropionil- és a béta-fenil-tioacetil-gyököt. (vii) R'CO-, ahol R' jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a benzoil-, a szubsztituált benzoil- és a ciklopentanoil-gyököt. Rx -et általában célszerű az (i) bekezdésben felsorolt acil-gyökök közül választani. Megjegyezzük, hogy adott esetben R1 alfa-amino-adipoil-gyök, vagyis a cefalosporin C aeil-csoportja, vagy pedig bármilyen olyan acil-gyök is lehet, amely amino-csoportot tartalmaz, így pl. a 635 137 sz. belga szabadalomban leírt acil-gyök is lehet. Piridin-reagensek A találmány szerinti eljárásban piridin helyett magban szubsztituált piridineket is használhatunk, és az ilyen szubsztituált piridinek példáiként megemlítjük az alfa-, béta- és gamma-pikolint, a lutidineket, a-^nikotin-amidot, az izonikotin-amidot, a nikotinsavat és az izonikotinsavat. A piridin-raagens lehetőleg ne tartalmazzon kénatomot. Ha az R1 gyök kénatomot vagy halogénatomot tartalmaz, akkor a piridin-reagens az R1 . csoportot is megtámadhatja. A piridin-reagens pontos kémiai összetétele a végterméktől, valamint annak antibakteriális tulajdonságaitól függ. Így pl. a piridin-reagens lehet piridin, vagy pedig a csatolt rajz szerinti IX általános képletű vegyület lehet,-ahol R5 alacsonyabb alkil-, karbamoil-, N-mono-alacsonyabb-alkil-karbamoil-, N,N-di-alacsonyabb-alkil-karbamoil-, alacsonyabb-alkoxi-karbonil-, hidröxi-alacsonyabb-alkil-, N-(hidroxi-alacsonyabb-alkil)-karbamóil- vagy karbamoil-ialacsonyabb-ialkil-gyököt jelent, p jelentése pedig 1, 2 vagy 3. Az „.alacsonyabb alkil" és az alacsonyabb alkoxi" kifejezések 1—6 szénatomos, célszerűen 1- vagy 2-szénatomos gyököket jelente-6 nek. A piridin molekula két vagy több különböző R5 gyökkel is lehet szubsztituálva. Fémsók 5 ^ ' Ezüst-, higany- vagy aranysókat használhatunk. Különösen előnyösnek találtuk a higany (H)-sókat (merkurisókat). A reakció hatékonysága egyéb tényezőktől is függ, így pl. a só 10 anionjának jellegétől, a vizes oldatban képződő kationok típusától, valamint a só vízoldhatóságától. A fémsó célszerűen HgD2 vagy HgD'képletű —• ahol D~ egy gyengén nukleofil aniont jelent 15 —, és vizes oldatban Hg++ és/vagy Hg+ kationokat szolgáltat, előnyösen az előbbieket. Hasonló hatású só a HgnEj képletű higanysó kétvagy többértékű anionnal, ahol E egy n-értékű aniont jelent, mimellett n 2 vagy ennél nagyobb 20 egész szám. Jól használható fémsó még az Agm F képletű só is, ahol F egy gyengén nukleofil jellegű, m-értékű aniont jelent és m 1 vagy 1 ennél nagyobb egész szám. A só anionjának az V általános képletű ve-25 gyületre nézve, és különösen az —S—Y gyökre nézve a reakció körülményei között lényegileg nem szabad oxidáló hatásúnak lennie; ez az anion célszerűen egy erős sav, vagyis egy olyan sav anionja, amelynek pKia értéke vízoldatban 30 kettőnél kisebb, ami megkönnyíti a kívánt kationok képződését. Az anion nukleofil tulajdonságai versenghetnek a kiválasztott nukleofil vegyületéivel; ennek következtében kívánatos, hogy az anion 35 nukleofil állandója kisebb legyen, mint az acetát-ioné a vizes közegben tetraéderes szén-cent-rumon végbemenő szokásos egylépéses nukleofil kicserélődési reakcióban (1. pl. Hine „Physical Organic Chemistry" című, 1962-ben kiadott 40 könyvének 159—161. oldalait (McGraw Hill kiadás). Az acetát-ionénál kisebb nukleofil állandójú anionokkal rendelkező higanysók általában elősegítik a kívánt típusú gyors reakció lejátszódását. A só vízoldhatósága szintén fontos 45 tényező; a higany(II)-szulfát vízben az acetáténál valamivel kisebb nukleofil állandójú anionokat ad, azonban vízben kevésbé oldódik, mint a Hg(II)-aoetát^ és megállapítottuk, hogy a tiobenzoil-közeg kicserélődési reakciójának promó-50 tereként gyengébb hatást fejt ki. A fentebb leírt sajátságokkal rendelkező higany(II)- és ezüst-sók közül megemlítjük a perklorátokat, a nitrátokat, a trifluor-acetátokat és a tetrafluor-borátokat. A higany(I)-perklorát szintén ren-55 delkezik a kívánt tulajdonságokkal. A fémsót az' V általános képletű vegyülettel legalább ekvivalens mennyiségben kell használni, és célszerűen többszörös feleslegben, pl. 2—5 ekvivalensnyí mennyiségben használjuk. A 60 fémsó és az V általános képletű vegyület használata helyett használhatjuk egy megfelelő fém sóját, az V általános képletű vegyülettel, pl. ezüstsót, és ezt a sót előre, vagy pedig in -situ is kialakíthatjuk a reakcióelegyben. 6g Minthogy a piridin-reagensek reagálnak a 3
