153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
3 153050 4 letekben piridin-típusú nukleofil vegyülettel helyettesítsék, nem vezettek kielégítő eredményre. Azt találtuk, hogy ezt a helyettesítést még lehet könnyíteni bizonyos fémsók használatával. A cefalosporin így képződő piridinium- vagy . szubsztituált... piridknum-származékait legalább azonos vagy általában jobb kitermelésekkél lehet kapni, mint közvetlen reakciók esetén. v A találmány eljárás a cefalosporin IV általános . képletű — ahol R1 acilgyökot jelent — származékainak, vagy olyan analóg származékainak az előállítására,, amelyekben a piridinmag egy vagy öbb atommal vagy gyökkel van helyettesítve. A találmány értelmében a csatolt rajz szerinti V általános képletű kéntartalmú vegyületet — ahol R2 acilcsoportót vagy hidrogénatomot jelent, az —S—Y-gyök egy nukleofil vegyület maradékát jelenti, és X kationt jelöl — piridinnel vagy. magban szubsztituált piridinnel („piridin-reage'ríssel") reagáltatjuk olyan reakcióközegben, amely oldott állapotban higany-, ezüst- vagy aranysót tartalmaz, mimellett az említett SO|Í képesek az —S—Y-gyökkel komplexet képezni és vízben ionokat adni, és ezt követően, ha R2 hidrogénatomot jelent, a kapott vegyületet acilezzük. Az X kation célszerűen hidrogénion, alkálifémion, ammónium-gyök vagy kvaterner ammónium-gyök, lehet. Megjegyezzük, hogy az R1 és R 2 gyökök a találmány szerinti eljárás szempontjából viszonylag kevéssé jelentősek, minthogy a reakció a gyűrűhöz kapcsolódó metiléncsoporton játszódik le. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő vegyületeket, ill. gyököket, valamint a reakciókörülményeket az áttekinthetőség kedvéért fejezetcímekkel ellátott bekezdésekben tárgyaljuk meg részletesebben. Kéntartalmú vegyületek A csatolt rajz szerinti V általános képletű vegyületet célszerűen úgy állíthatujk elő, hogy a csatolt rajz szerinti VI általános képletű vegyületet — ahol R2 és X jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — 'egy kéntartalmú nukleofil vegyülettel (YSH vagy annak sója) reagáltatjuk. Megfelelően szubsztituált cefalosporin-prekurzort is felhasználhatunk, pl. a 621 452 sz. belga szabadalom szerinti módszert alkalmazva. A felhasználható, kéntartalmú nukleofilek közé tartoznak a 617 687 sz. belga szabadalomban ismertetett, vegyületek, pl. a tioszulfátok, tiolok, tiokarbamidok, tioamidok ,vagy tiofenolok,. Különösen jó , eredményeket kaptunk, amikor 2-merkapto-pirimidineket, pl. 2~merkapto-4-metil-pirimidint és alkálifém-tioszulfátokat használtunk. A 637 547 sz. belga szabadalomban leírt ditiokarbamátokat, vagy az R3.So 2 SH áltajános képletű vegyületeket is felhasználhatjuk, chcl Z kénatomot vagy oxigénatomot, R3 pedig alifás, aril-, aril-alifäs, heterociklusos vagy heterociklussal szubsztituált.alifás gyököt, vagy ezek vízben oldható sóit jelenti. Az Alk.O.CO.SH — ahol Alk alkilgyököt jelent -^ általános képletű vegyületek vagy azok oldható sói is eredményesen felhasználhatók. - / Különösen jó eredményekét kaptunk az utóbbi típusú nukleofil vegyületekkel, főleg tiobenzoesavval és annak alkálifémsóival, pl. nátríum-tiobenzoáttal. Jó eredményeket kaptunk továbbá a csatolt rajz szerinti VII általános képletű vegyületekkel . és azok alkálifémsóival — ahol R4 1—4 szénatomos alkilgyököt, vagy pedig egy közvetlenül a ráaghoz kapcsolódó benzolgyűrűt jelent, a HS.CO-csopoft alfa-, bétavagy gamma^helyzetű, célszerűen alfa- vagy gamma-helyzetű, és n jelentése 0, 1 vagy 2-, pl. a tiopikolinsavval és a • nátrium-tiopikolináttal. Ugyancsak jó kitermeléssel kaptuk, az V általános képletű vegyületeket a, csatolt rajz szerinti VIII általános kíépletű vegyületek, vala. mint azok alkálifémsóinak felhasználásával — ahol m jelentése 0 vagy 1, Q oxigénatomot, kéhatomot, NH-gyököt vagy N-(l—4 szénato.mos)-alkilgyököt jelent, R4 és n jelentése pedig megegyezik -a fentebbi meghatározás szerintivel —, pl. a, 2-tiol-karboxi-metil-tiofénnel és annak nátriumsójával. Amikor Q = NH, szükség lehet a hidrogénatom védelmére a tiosav előállítása közben. ~Az'V* általános képletű vegyületek a 617 687 sz. és a 637 547 sz. belga szabadalomban leírt általános módszerekkel állíthatók elő. r Acil-csoportok Az R1 v gyök általában acil-csoportot jelent, azonban sajátos aeil-származékokat, így" pl. alkanoil, alkenoil, szubsztituált alkanoil gyököket, pl. aralkanoil-, aril-oxi^alkanoil-, S-aril-tioalkanoil- és S-aralkil-tioalkanoil-csoportokat is alkalmazhatunk. Ezek az aeil-származékok magukba foglalják az alábbi általános képletű csoportokat: (i) R'(CH2 )„CO-, — ahol R' fenil- cikloalkil-, szubsztituált fenil-, szubsztituált cikloalkil-gyö'köt, vagy oxigén-, nitrogén- vagy kéntartalmú csoportot, célszerűen 5- vagy 6-tágú egy-gyűrűs heterociklust jelent, és n jelentése 1, ,2, 3 vagy 4. É csoportra vonatkozó példaként megemlítjük a fenil^acetil-, a nitrofenil-acetil-, a fenü-propionil-, a ciklopentil-acetrl-, a tiénil-2--acetil-, a tienil-3-acetil- és a ciklohexil^acetilgyököket. (ii) Cn H 2n +iCO-, ahol n 2-től 7-ig terjedő egész számot jelent. Az alkilgyök lehet egyenes vagy elágazott láncú, és adott esetben egy oxigénatom vagy egy kénatom. is megszakíthatja, továbbá egy vagy több halogénatommal is szubsztituálva lehet. Az ilyen csoportok példáiként megemlítjük a hexanoil-, a heptanoil-, az oktanoil- és a butil-tioacetil-gyököt. (iii) C„H2n -iCO-, ahol n jelentése 2-től 7-ig terjedő egész szám. Az alkenil-gyök egyenes 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
