153005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9,10-dihidro-4-benzo(4,5)-ciklohepta(1,2)tiofén-származékok előállítására
153005 többek közt a rezerpin vagy tetaabenazin okozr'ta vegetatív és motorikus tünetek gátlásában nyilvánulnak meg. A vegyületek potenciáljaik a noradrenaliin-batást, és túlnyomóan központra irányítoitt antikolinergikus hatásaik vannak. 5 A «yugítató-neuroleptikus sajátságok ezekben az anyagokban csak mérsékelten fejlettek. Az antidepresszív hatás annyiban specifikus, hogy a tompító (csillapító) sajátságok ezeknél a vegyületeknél meglehetősen háttérbe saorulnaik. Az 10 eljárási termékek toxicitása viszonylag csekély. Az új vegyületek neurotikus és pszichotikus zavarok kezelésére, főképp a depresszív fórinakörben, valamint pszichoszomatikus zavarok gyógyítására alkalmazhatók. Előnyösen fizioló- 15 giailag eltűrhető vízben oldható sóik alakjában használhatók fel. A II általános képletű, kiindulási anyagokként használt vegyületeik is újak, és a következőképpen állíthatók elő: Egy V általános képletű 20 vegyület, mint például 4-(3-dimetilairnino-propi-Mdén)-9í, 10-diihidro-4H-bemzo[4,5]ciklohepta[ 1,2--bjtiofén oldiatát jégecetbein vörös foszforral és hidrogénjodiddal 10 perctől 2 óráig terjedő ideig 120 C°-on hevítjük. A reakciókeverék le- 25 szűriése és a szüredék bepárlása után a miarad>ványt alkáliák, például 20%-os nátronlúg jelenlétében egy szerves oldószerrel, előnyösen metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázisból a jódot nátriumitioszulfáttal eltávolítjuk, a kívánt 30 végterméket ismert módon elkülönítjük, és élő-' nyösen egy alkalmas sóvá való átalakítás útján megtisztítjuk. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végu rahajiását szemléltetik, a találmány terjedd- 35 mát azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük, és k oirrigálatlanok. 1. példa: 4-(3-Metilamino^propil)-9,10-di[hidro-4.H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén a) 4-> [3-(N-Me l til-N-etoxikarbonilamino)-pro'pil]-9,10-dihid:ro-4H-benzo-[4,5]ciklohepta[l,2-b]-' tiofén 40 45 21,0 g iklórhiangyasavatilészter 70 ml vízmentes benzollal készült oldatához 30 perc alatt szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 18,0 g 4- 50 -<3-dimetilamino-propil)-9,10-dihidro~4H~benzo[4,5]ci:kloihepta[l,2-b]tiofén 70 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket keverés közben még 5 óra hosszat forraljuk, lehűlés után háromszor 2 n sósavval, majd még 55 kétszer vízzel mossuk, és az oldatot magnéziumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer bepárlása után tiszta 4-[3^(Nj metil-N-ietoxikar ! bonilamino)-propil]-9,10-dihidrot4H-benz!Oi[4,5]ciklohepta,[l,2-b]tii0i£énit kapunk. n25 o = 1,5745. 60 b) 4-(3-Metila;minopropü)-9,10-dihÍ!dro-4H-benza[4,5]ciklohepta![l,2-ib] tiofén 16,5 g 4-[3~(N-metil-N-etoxil kar i bonilamino)- ; -propilj-gjlO-dihidro^H-benzo^jöJcikloheptaitljá- 65 -b]tiofén és 13,5 g káliumhidroxid oldatát 140 ml n-butano!ihjan keverés közben 4 óra hosszat nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradványt 80°-on 140 ml víz és 180 ml 2 n kénsav elegyében oldjuk, és az oldatot lehűtjük. Ezt az oldatot kétszer hexánnal kirázzuk, a szerves kivonatot még kétszer 2 n kénsavval extrahárjuk, a vizes kivonatokat hűtés közben nátronlúggal raeglúgosítjuk, és háromszor metilénikloriddlal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatoknak magnéziumszulfát fölött való megszántása után az oldószert csökkentett nyomás alatt elűzzük. A maradványt 20 ml etanolban oldjuk, majd számított mennyiségű etanolos hidrogénkloridot 'adunk hozzá. Egy idő múlva a hidrokloirid kikristályosodik. A terméket etanolból átfcrisitályosítjuk. Olvadáspontja 210,5—212°. A kiindulási anyagként használt 4-(3-dimietilam;ino^propil)-9,10-dihidroi -4H-benzio i [4,5]ciklo'heptai[l,2-b]tiofént a következőképpen állítjuk elő: 12,4 g 4-(3-dimetilamino-propilidén)-9,10--dihidro-4l H-benzo![4,5]cikloheptai[l,2-b]tioifénihidróklorid oldatához 240 ml jégeoetben 12,0 g vörösfoszfort és 64 ml 56%-os hidrogénjodid oldatot adunk, és a keveréket keverés közben 15 percig 120°-on, hevítjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljúk. Az olajos maradványt 20%i-os nátronlúgban és metilónkloridban oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer matilénikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat kétszer 5%-os nátriumtioföszfát-oldattal, majd /még kétszer vízzel mossuk, káliumkarbo^ nát fölött megszárítjuk, és csökkentett nyomás alatt bepároljúk. A maradványt 35 ml aoetonban oldjuk, számított mennyiségű aceitonban oldott hidrogénkloridot adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten lassan lehűlni hagyjuk. A kicsapódott hidrokloridot leszűrjük:, ós acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 158,5—160°. 2. példa: '*• • ' 4- (3-Metilamino-2i-metil-propii) -9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]cikloheptoi[l,2-b]tiöfén Az 1. példa analógiájára 4-(3-dimetilamino^2--metil-propil)-9,10-dihidro-4H-benza[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiof énnek klárhangyiasavetilészterrel való reagáltatása és ezt követő hidrolízis útján kapjuk a kívánt vegyületet. A tiszta hidrogénoxalát metanolos etanolból való átkristályosítás után 178—180°-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagként használt 4-(3-dimetilamino-2-'metilpropil)-9,10-dihidro-4H-benzo![4,5]dklohepta[l,2-b]tiofént a következőképpen állítjuk dő: 1,0 g 4-(3-dim!etiliamino-2^metil-propilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohep, ta[l,2-b}tioféh. 18 iml jégeoettel készült oldatához 0,9 g vörösifoszfart és 5,2 ml 56%-os hidrogénjodid oldatot adunk, és a keveréket keverés közben 10 percig 120°-ig hevítjük. Ezután a reakeiókeveréket le-2
