153004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)-ciklohepta(1,2)tiofén-származékok előállítására

153004 ban nyilvánul meg. A vegyületek erősítik a noradrenalirHhatást, és túlnyomóan központra irányított antikolinergikus hatásaik vannak. A r nyugtató-neuroleptikus tulajdonságok ezeknél az anyagoknál csak mérsékelten vannak kifejlődve. Az antidepresszív hatás tehát annyiban specifikus, hogy a tompító (csillapító) tulajdonságok ezeknél a vegyületeknél többé-kevésbé háttérbe szorulnak. Az eljárás termékeinek toxicitása viszonylag csekély. Az új vegyületek neurotikus és pszichotikus zavarok esetén, főképp a depresszív formakörben találnak alkalmazást, felhasználhatók továbbá a pszichoszomatikus zavarok gyógyászatában. Előnyösen fiziológiailag eltűrt, vízben oldható sóik alakjában alkalmazhatók. A vegyületek gyógyszerként magukban vagy az enterálís vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakökban alkalmazható. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozhatók fel. Segédanyagokként számbajönnek pl. tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbélkúpokhoz: természetes és keményített olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító, stabilizáló és nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő- és színezőanyagokat, ízesítőanyagoEat stb. tartalmazhatnak. A II általános képletű kiindulási anyagok — azokon kívül, amelyek egy szekundér aminocsoportot (R4 = H) viselnek, — előállíthatók 9,10-dihidro-41H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-onnak egy III képletű Grignard-vegyülettel —• ebben a képletben Rí, R2 és R3 jelentése azonos a fent megadottal, Hal klór, bróm- vagy jódatomot jelent, R^nek pedig hidrogénatomon kívül azonos a jelentése a fent R4-re megadott jelentéssel — reagáltatunk, a reakcióterméket 4-hi droxi-0,10-djhidro-4IH~benzo[4,5]eikl ohepta[l,2-b]tiofén-származékká hidrolizáljuk, és ebből vizet hasítunk le. Olyan II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben R4 hidrogénatomot képvisel, olyan II általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyekben R4 metilcsoportot képvisel, oly módon, hogy ezeket egy V általános .képletű klórhangyasavészterrel — ébberi a képletben R5 alku- vagy aralkil-csoportot jelent — reagáltatjuk, és a keletkezett VI képletű vegyületet lúgosán vagy savasán elszappanosítjuk. A kiindulási terméket a reakciókeverékből ismert módon elkülönítjük, és kristályosítás vagy egy alkalmas sóvá való alakítás útján megtisztítjuk. A következő példákban, amelyek az eljárás végrehajtásának szemléltetésére szolgálnak, a találmány, terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, és korrigálatlanok. 1. példa 4-(3-Dimetilamino-propil)-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]iciklohepta[)l,2-b]tiofén 5 12,4 g 4~(3-dimetilamino-propilidén)-9,10-dihidro-4H-benzö[4,5}cik3iohepta[ 1,2-bJtiofén-hidroklorid oldatához 2,40 ml jégecetben 12,0 g vörös foszfort és 64 ml 56%-os vizes hidrogénjodidot 10 adunk, és a keveréket 15 percig kavarás közben 120°-on hevítjük. Ezután a reafcciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az olajszerű maradványt 20%-os nátronlúgban és metilénkloridban old-13 juk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes részt még kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat kétszer 5%-os nátriumtioszulfátoldattal, majd még kétszer vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött 20 megszárítjuk, és csökkenetett nyomás alatt bepároljuk. A maradvány oldatát 35 ml acetonban .számított mennyiségű acetonos hidrogénkloriddal elegyítjük, és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kicsapódott hidro-25 kloridot leszűrjük, és acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 168,5—160°. 30 2. példa ^(S-Dimetilammo-X-metil-propiy-Q.lO-dihidro-4H-benzo[4,5Jciklöhepta[ 1,2-b]tiofén 1,0 g 4-(3-dimetilamino-2-metil-propilidén)-9, 35 10-dihidro-4H-benzo[4,5}eiklohepta[l ,2-b]tiofénoldatához 18 ml jégecetben 0,9 g vörös foszfort és 5,2 ml 56%-os vizes hidrogénjodidot adunk, és a keveréket 10 percig kavarás közben 120°on hevítjük, Ezután a reakciókeveréket leszűr-40 jük, és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepárpljuk. Az olajos maradványhoz 20%-os nátronlúgot adunk, metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes részt még kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az •45 egyesített metilénkloridos kivonatokat kétszer , 5%-os nátriumtioszulfát-oldattal, majd még kétszer vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött megszárítjuk, és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradvány acetonos oldatához szá-50 mított mennyiségű acetonos 'hidrogénkloridot adunk, és az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kicsapódott hidrokloridot (diasztereoizomér-keverék) .leszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. A termék bomlás 55 közben 186,5—4'88,5°-on olvad. 3. példa 60 4-[2-(l-Metil~2~piperidil)-etil]-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5}ciMohepta(l,2-b]tiofén Az 1. és 2. példában leírttal analóg módon 1,0 g 4-[2-(l-metil~2-piperidil)~etilidén]-9,10-di-65 hidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-bJ)tiofén-hidro-2