152980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
15298Ó 41 42 metil-levulinátot alkalmazunk, két izomer terméket, nevezetesen metil-(4-fluor-2~metil-3-indolil)-acetátot és metil-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-aeetátot kapunk. Ha a fenti eljárás során a 3-fluor-fenilhidrazin helyett egyenértékű mennyiségű 3-fluor-4--metil-jfenilhidrazint, 3-fluo:r-4-metoxi-fen;ilhidrazint, vagy 3^1uor-4-nitro-fenillhidrazint alkalmazunk, az alábbi termékekhez jutunk; mindenkor a megadott két izomer alakjában: metil-(2,5-dii metil-4-fluor-3-mdolil)-acetát és metil->(2,5-dimetil-6-iluor-3-indolil)-acetát; metil^4-fluor-5'-me1pxi-2-metil-3-indolil)-acetá^ és metil-(6-fluor-5-metoxi-2, -metil-3-indolil)-acetát; metu-(4-fluor-2-metil-5-nitro-3-indolil)-acetát és metil-(6-fluo:r-2-:metil-5-nitro-3-indolil)' v -acetát. Hasonlóképpen,, ha a fenti eljárás során a 3-fluor-feniÍhidrazin helyett egyenértékű menynyiségű 2-fluor-fenilhidrazint, 2-fluor-4-metil-fenilhidrazint, 2-fluor-4-metoxi-fenilhidrazint vagy 2-fluor-4-nitro-fenilhidrazint alkalmazunk, az alábbi termékeket kapjuk: metil-(7-fluor-2-metil-3-mdolil)-acetát; metil-i(2,5-dimetil-7-fluoír-3-mdolil)-acetát; mjetil^(7-ifluor-5-me:toxi-2-metil-3-indolil)-a!oetát(; metil^(7-fluor"2-met;il-5-nitro-3-indolil)-^acetát. Ha pedig a 49. példa szerinti eljárást oly módon folytatjuk le, hogy a metil-gamma, gamma-dimetoxibutirát helyett metil-alfa-metil-levulinátot alkalmazunk, akkor két izomer termék. hez, nevezetesen metil-alfa.-(4-fluor-2-me'til-3^ -mdolil)-propionáthoz és metil-alfa-(6-fluor-2--metil-3-indDlil)-propionáthoz jutunk. Ha a fenti eljárás során a 3-fluor-fenilhidrazin helyett egyenértékű mennyiségű 3-fluor-4--metil-fenilihidrazint, 3-fluor-4-metoxi-fenilhidrazint vagy 3-fluor-4-nitro-fenilhidrazint alkalmazunk, az alábbi termékeket kapjuk, a meg^ adott két izomer alakjában: metil-alfa-(2,5-dimetil-4-fluor-3-indolil)-propionát és metil-alfa-(2,5-dimetil-6-fluor-3--mdolil)-propio<nát; metil-ialfa-(2-m:etil-5-mietoxi-4-fluor-3-indolil)-propionát és metil-.aEfa-i(2-mietil-5-metoxi-6-f luor-3-indolil)-proipionát; m!etil-alfa-(2-metil-5-nitrO'-4-fluor-3-mdolil)-propionát és metil-alfa-(2-metil-5-nitro-^6-fi uor-3-indolil)-propionát. Hasonlóképpen, ha a fenti eljárás során a 3"fluor-fenilhid;razin helyett egyenértékű menynyiségű 2-fluo'r-fenilhidrazint, 2-fluor-4^metil-f enilhidnazint, 2-fluor-4-metoxi-fenilhidrazint vagy 2-fluor-4-nitro-femlhidrazint alkalmazunk, az alábbi termékekihez jutunk: metil-alfa-(2^metil-7-fluor-3-indolil)~propionát; metil-alfaH(2,5-dimetil-7-fluor-3-indolil)-propionát; metil^alfía-(2-metil-5-metoxi-7-fluor-3-mdoliÍ)-propionát; metil^alfa-(2-metil-5-nitrio-7-fluor-3-mdolil)-propionát. 5 52. példa: (l-BenziQÍl-4-fluor-3-indolil)-eoetsav 10 A) 0,05 mól metil-(4-fluor-3-indolil)-acetát és *" 0,01 mól nátrium 60 ml benzilalkohollal készített oldatát egy Vigreux-oszlopon keresztül las-. sa;n, 4 1/2 óra hosszat frakcionáljuk a metanol eltávolítása céljából. A benzilalkohol feleslegét azután 60 C° hőmérsékleten, 2,5 mm Hg oszlop 15 nyomás alatt lefolytatott desztilláció útján eltávolítjuk, amikor is maradékként benzil-(4-s -fluor-3-indolil)-aicetátot kapunk. B) 0,046 mól 50%-«s ásványolajos nátrium-20 hidrid-szuszpenziót 250 ml dimetilformamidban 20 percig keverünk nitrogén-légkörben, jéghűtés mellett. Ezután 0,035 mól fenti módon előállított benzilésztert adunk hozzá és az elegyet további 20 percig keverjük, majd cseppenként, .30 25 perc alatt hozzáadjuk 0,046 mól p-benzoilklorid 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet nitrogén-légkör ben, jégfürdőben 5 óra hosszat keverjük, majd 500 ml éter, '5 ml ecetsav és 1 liter jeges víz elegyébe öntjük. A szer-' 30 ves anyagokat 3X300 ml éterrel extraháljuk. Az éter es oldatokat egyesítjük, nagy mennyiségű vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, Az oldatot leszűrjük, csaknem szárazra pároljuk be, majd a maradékot egy 35 300 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopra viszrszük. A nyers benzil-(l-'benzoil-4-fluoi r-3=4ndolil)-acetátot 5—50 tf.% étert tartalmazó éter-petroléter elegyekkel eluáljuk. C) 0,02 mól fenti módon kapott észtert hoz-40 záadunk 50 ml oly etilacetáthoz, amely egy csepp ecetsavat is tartalmaz, majd palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében szobahőfokon katalitikusan redukáljuk. A reakció befejezte után a katalizátort kiszűrjük és a szüredéket 45 bepároljuk; ily módon (l-benzoil-4-fluor-3-indólil)~ecetsavat kapunk. 50 53. példa: ... A) (6-mletoxi-3-mdolil)-ecetsavanihidrid 0,049 mól dicikloihexil-karbodiimidet feloldunk 0,10 mól 6-metoxi-3-indolil-ecetsav 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatában, majd az ele^ gyet szobalhőfokon 2 óra hosszat állni hagyjuk.-55 A levált karbamidot kiszűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz „Skellysolve B" oldószert adunk és újból bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű anhidridet további tisztítás nélkül használjuk fel a követ-60 kező reakciólépésben. B) (terc.butil-6-metoxi-3-indolil)-acetát -Az A) alatti módon előállított anhidridhezi 25 6g ml terc.-butilalkoholt és 0,3 g megömlesztett "•'21
