152929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-aminopirazionil)-guanidin származékok előállítására
152929 3 acil-csoport, amelyben R 1—5 szénatomos rövidláncú alMl-csoport, aril-, főként fenil-, aralkil-, főként fenil-1-3 szénatomos rövidláncú alkil-csoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben halogént, rövidláncú alkilvagy alkoxi-szubsztituenst tartalmazhat, R4 jelentése hidrogén, 1—5 szénatomos rövidláncú alkil- vagy szubsztituált alkil-csoport, ahol a szuibsztituens lelhet az általános képletben vázolt 10 szerkezetű 3-(3-amino-pirazinoil)-guanidmo~ csoport, továbbá, ha R2 és R 3 (vagy R 4 ) mindegyike rövidláncú alkil-csoport, akkor ezek azzal a nitrogénnel, amellyel kapcsolódnak, valamely heterociklusos gyűrűt képez- 15 hétnek, és hasonlóképpen, ha R1 , R 3 és R 4 mindegyike rövidláncú alkil-csoport, akkor ezek is azzal a nitrogénatommal, amellyel kapcsolódnak, valamely heterociklusos gyűrűt képezhetnek, imimellett fenti szubszti- 20 tuensek, vagyis R, R1 , R 2 , R 3 és R 4 közül legalább egyik hidrogéntől különböző szubsztituenst jelent. A találmány szerinti vegyületek diuretikus 25 és nátriuretikus tulajdonságaiknál fogva hasznosíthatók. Az összes egyéb ismert diuretikus szertől abban különböznek, hogy szelektív módon fokozzák a nátrium-ionok kiválasztását anélkül, hogy a káliumionok kiválasztását fo- 30 koznák. Az ismert diuretikus szerek által kiváltott káliumion veszteség gyakran komoly izomgyengeséget okoz. Mivel a találmány szerinti vegyületek ettől a káliumionkiválasztástól mentesek, így jelentős előnnyel rendelkez- 3 *> nek diuretikumként való hasznosításuk során. Diuretikus szerekként való felhasználás során pl. ödéma, magas vérnyomás és más ilyen, betegségek kezelésére használhatók fel. A jelen találmány egy másik fontos jellem- 40 zője az, hogyha az új vegyületek más ismert diuretikus szerekkel együttesen kerülnek adagolásra, úgy a káliumionok kiválasztását nem fokozzák a nátriumionokkal együtt. Az új pirazinoil-guanidinszármazékok tehát a káliumion 45 kiválasztását csökkentik, ezzel megszüntetik más ismert diuretikus szerek ezen nem kívánt mellékhatását. A találmány szerinti vegyületek kombinációja más csoportba tartozó diuretikus szerekkel ki- 50 küszöböli azt a káliumion veszteséget, amelyet a többi diuretikus szer egyébként okozna. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek önmagukban is hasznosíthatók diuretikus vagy szaluretikus szerként. 55 Egyes esetekben előnyös lehet, ha a találmány szerinti vegyületek gyógyászatüag elfogadható sóit alkalmazzuk, így a sók is a találmány öltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületek az emiber- 60 és állatgyógyászatban pilulák, tabletták, kapszulák, élixirek, injektálható készítmények 'formájában és más formákban is alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények egyedüli hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyüle- 65 tet tartalmaznak, azonban az új vegyületek mellett a gyógyászati készítmények más ismert diuretikus szereket vagy egyéb gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket 5 mg/nap— 750 mg/nap, esetleg alacsonyabb vagy ennél magasabb dózisban adagolhatjuk az orvos utasítása szerint, előnyösen 2—,4-szeri alkalomra elosztott adagokban. Az egyik általánosan használt előnyös módszert a találmány szerinti vegyületek előállítására az a) reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton szereplő szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyező. A reakcióvázlaton szemléltetett szintézismódszer szerint a (2) általános képletű pirazinkarbonsavésztert a (3) általános képletű guanidinszármazékkal reagáltatjuk. A metilésztert csak szemléltetés céljából tüntettük fel, mivel más alkoholok, pl. rövidláncú alkoholok észterei is megfelelőek. Megjegyezzük azt, hogy az alkoxi-(észter) csoport a végtermékben nem jelenik meg. A szintézist célszerűen vízmentes körülmények között, oldószerrel vagy oldószer nélkül végezzük. Oldószerként metanolt, etanolt, izopropilalkoholt vagy más oldószereket használhatunk fel. A reakciót szobahőmérsékleten vagy gőzfürdőn 1 perc — 2 óra hosszat, vagy ennél hosszabb ideig tartó melegítéssel kivitelezzük. A kívánt végterméket rendszerint vízzel való triturálással nyerjük ki a hűtött reakcióelegyből. A végtermék tisztítását gyakran úgy végezzük, hogy a terméket sójává alakítjuk át, amelyet átkristályosítunk, vagy a bázist vizes alkálilúg hozzáadásával regeneráljuk. A (4) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben R2 és R 3 mindegyike acilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a (3-ammopirazinoil)-guanidint valamely aeilhalogeniddel reagáltatjuk bázisos közegben, tercier amin, mint piridin, kinolin, trietilamin és hasonlók jelenlétében. Az intermedier 3-NRR1 -pirazinkarbonsavésztért, amelyben R és R1 hidrogéntől eltérő szubsztituenst jelent, a megfelelő 3-bróm-pirazin-karbonsavészter és a megfelelő primer vagy szekunder amin reagál tatása útján állítjuk elő. Ilyen aminokként a metilamint, benzilamint és anilint említjük meg. A 3-bróm-pirazinkarbonsavésztert a megfelelő 3-aminopirazin-karbonsavészterből állítjuk elő a 2. példa A lépése szerinti módon. 1. példa: (3Hmetilammo-6-bróm-pirazinoil)-guamdin A) lépés: 3-metilaminoj 6-bró:m-pirazmkarbonsavas-metilészter előállítása 1,5 g (0,01 mól) 3-metilaminopirazinkarbonsavat 250 :ml metanolban feloldunk rövid ideig tartó melegítéssel. A forró oldatba hidrogénklorid gázt vezetünk, be telítésig, majd az olda-2
