152910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinan-származékok előállítására
152910 dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Ha kiindulási anyagként oly (2) képletű vegyületet használtunk, amelyben R acil-csoport, ez a redukció során lehasad és a kapott termék 3-hidroxi-vegyületek. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja értelmében, a nitrogénen kötött hidrogént oly módon helyettesítjük, hogy a (2) általános képlet szerinti vegyületet ciklopropilmetilhalogeniddel, különösen ciklopropilmetilbromiddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót is előnyösen hidroxil-csoportoktól mentes oldószerben, mint dimetilformamidban, dioxánban vagy acetonban és savkötőszer, pl. alkálikarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót célszerűen kb. 40—80 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A találmány szerinti eljárás előnyös kiindulási anyaga a 3-hidroxi-morfinan, különösen ennek (—)-izomérje. A kapott (1) képletű racem vagy optikailag aktív N-ciklopropilmetil-morfinan-származék, melyben a 3-helyzetben szabad-hidroxil-csoport van (R = H), egy további lépésben éterré (R = alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport) és/vagy észtersé (R = acil-csoport) alakíthatók át. Ezt ismert módon alkilező-szerekkel, pl. fenil-trialkilammóniumhidroxidokkal vagy acilező szerekkel, pl. savhalogenidekkel vagy savanhidrid ékkel érhetjük el. Az alkilétereket pl. az alkeniléterek hidrogénezése útján is megkaphatjuk. A találmány szerinti eljárással kapott (1) képletű vegyületek bázisosak, amelyek a szokásos szerves oldószerekben, mint pl. alkoholban, éterben, benzolban vagy acetonban oldhatók, vízben azonban gyakorlatilag oldhatatlanok. A szokásos szervetlen savakkal, mint pl. sókkal, kénsavval, brómhidrogénnel és foszforsavval vagy szerves savakkal, mint pl. borkősavval, citromsavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, benzoesavval, szalicilsavval, toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval vagy borostyánkősavval megfelelő sóvá alakíthatók, amelyek vízben és kis szénatomszámú alkoholokban oldhatók. Az eljárás termékei, mégpedig mind a bázisok, mind a sók, külöríösen a (—)-sor képviselői, centrálanalgetikus hatásúak és egyidejűleg a morfin és a morfinhoz hasonló analgetikumok kellemetlen mellékhatásait nem mutatják. Ezért e vegyületek gyógyászati készítmények alakjában használhatók, amelyek a vegyületeket az enterális vagy parenterális felhasználáshoz alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint amilyenek pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin stb. együttesen tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriák, kapszulák, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, 10 15 20 25 3Ü 35 40 45 50 55 60 65 mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, továbbá az ozmózisos nyomás megváltoztatására sókat, pufferokat tartalmazhatnak. Még további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 1. példa. 20 g (—)-3-hidroxi-morfinant 70 C° fürdőhő• mérsékleten 250 ml dimetilformamidban feloldunk és 12 g vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten kavarás közben lassan 10 g ciklopropánsavkloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 4 óra hosszat kavarás közben 80 'C°-ra melegítjük; ezután a szervetlen sóktól leválasztjuk és vízsugárvákuumban besűrítjük. A maradékot kloroformban felvesszük és egymásután 3n sósavval és vízzel kimossuk. Szárítás és a kloroform ledesztiilálása után 3-hidroxi-íN-ciklopropilkarbonil-morfinant kapunk, mely nyerstermék alakjában 272 C°-on olvad. Ezt a nyersterméket ezután 400 ml absz. tetrahidrofuránban feloldjuk és 8 g litiumalumíniumhidridnek 150 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatához, kavarás közben, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük. Miután a reakciókeveréket 3 óra hosszat visszaíolyatás közben főztünk, a litiumalumíniumhidrid feleslegének elbontása céljából előbb nedves étert, majd vizet csepegtetünk hozzá igen lassan, állandó nitrogénatmoszférában. A kivált litium- és alumíniumsókat nuccsolással leválasztjuk és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot éterben feloldjuk, hígított sósavval kirázzuk és az így kapott savanyú, vizes oldatot ammóniával meglúgosítjuk, amikoris (—)-3-hidroxi-N-cik:lopropilmetil-morfinan válik ki, melyet éterrel extrahálunk és vízzel mosunk. Az éter besűrítése után a bázis kikristályosodik; olvadáspont 190—191 C°, a hidroklorid olvadáspontja 233 C°, M24 D = 67,5° (c = 1 metanolban). 2. példa. 25,7 g (—)-3-metoxi-morfinant kavarás közben 140 ml dimetilformamidban feloldunk, majd a kapott oldathoz 14 g finoman porított káliumkarbonátot adunk. Ezután 22 C°-on, 1 óra lefolyása alatt 12,5 g ciklopropánkarbonsavkloridot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérséklet 35 C°-ra emelkedik. Ezután 50 C°-on 2 óra hoszszat kavarunk. Az oldat leszűrése után a dimetilformamidot vákuumban 70 C°-on bepároljuk, a maradékot ecetészterben feloldjuk, az oldatot vízzel, hígított sósavval és végül vízzel semlegességig mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 31 g (—)-3--metoxi-N-ciklopiropilkarbonil-morfinant kapunk. Az így kapott vegyületet 90 ml absz. tetrahidrofuránban feloldjuk és egy óra lefolyása alatt 40—50 C°-on 11 g litiumaiUminiurohidrid
