152910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinan-származékok előállítására
3 110 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük, majd 50 C°-on 4 óra hosszat kavarjuk, Ezután az oldathoz jéghűtés közben cseppenként vizet adunk és a képződő (—)-3-metoxi^N-ciklopropilmetil-morfinant elkülönítjük, 5 A belőle készített hidroklorid butilaoetátból való átkristályosítás után 210—211 C°-on olvad; [a]25D '= _60,2 (c = 1,2568 metanolban). 3. példa. 10 A 2. példában leírt módon a (—)-3-etoxi-morfinannak oiklopropilkarbonilkloriddal való reakciója útján (—)-3«etoxi-[N-ciklopropilkarbonil-morfinant kapunk, olvadáspont 133—134 C°. 15 E karbonilvegyületnek a 2. példa szerint litiumalumíniumhidriddel végzett redukciója útj án (—)-3-etoxinN-ciklopr opil-metil-morf inant kapunk, melynek hidroklorid ja butilacetátból való átkristályosítás: után 238—240 C°-on olvad; 20 [a]2óD = _60,2 (c = 1,4544 metanolban). 4. példa. OK 12 g (—)-3-hidroxi-morfinant 100 ml dimetilformamidban feloldunk, majd a kapott oldathoz 7 g káliumkarbonátot adunk. Ezután kavarás közben kb. 10 perc lefolyása alatt 7,5 g ciklopropilmetilbromidot csepegtetünk hozzá. A 3( , reakciókeveréket ezután kavarás közben éjjelen átN 50 C°-ra melegítjük, majd szűréssel eltávolítjuk a kicsapódó szervetlen sókat. Az oldószer vákuumban történő lepárlása után a visszamaradó maradékot éterrel és 3n sósavval Icezeljük, 35 a kapott sósavas oldatot ammóniával meglúgosítjuk és az ammonias oldatot benzol és n-<butanol (1:1) keverékével extraháljuk. Az extrakciós oldatot vízzel semlegesre mossuk és vákuumban besűrítjük. Az ekkor kapott nyers 40 (—)-3-hidroxi-JN-ciklopropilmetil-morfinanhoz alkoholos sósavat adunk és ismételten vákuumban bepároljuk. Acetonos kristályosítással 11,5 g hidrokloridot kapunk, olvadáspont 235 C°. '45 5. példa. 15 g alM-fenü~dimetil-ammőniumbromidhoz 1,45 g nátrium 25 ml .absz, metanolos oldatát és 25 ml absz. toluolt adunk. Az így kapott al- 50 lileziő oldatot 4Qv C°-on 9,5 g (—)-3-hidroxi^N-ciklopropilmetil-morfinanhoz adjuk, majd az elegyet 40 C°-on 1 1/2 óra hosszat kavarjuk. Ezután az oldószert (metanol és toluol) addig desztilláljuk le, amíg a desztillátum forráspontja a 110 C°-ot (a toluol forráspontját) el nem éri. Az oldat lehűtése és vízzel, In nátronlúggal és újból vízzel történő mosása után, vákuumban besűrítjük. A- bepárlási maradékot aoetonban fel- 6(J oldjuk iés a kapott oldathoz D-borkősav aoetonos oldatát adjuk kongóra enyhén savanyú kémhatásig. A kivált kristályokat leszűrjük és etanolból átkristályositjuk. Ily módon (—)-3-alliloxi-(N-ciklopropilmetil-morfinan-tartrátot ka- £9 6 punk, olvadáspont 145—147 C°; [a]25 D = — 34,86 (c = 1,4825 metanolban). 6. példa. 4 g (—)-3-alliloxi~N-ciklopropilmetiI-morfinant (melyet az 5. példa szerint kapott tartótból kapunk) 150 ml abszolút metanolban feloldunk, és közönséges hőmérsékleten, 1 g palládiumszén katalizátorként történő alkalmazásával hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése és az oldatnak vákuumban való bepárlása után kapott maradékot aoetonban feloldjuk. A kapott oldathoz kongóra enyhén savanyú kémhatásig D-borkősavat adunk és aceton hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon (—•)-3-propiloxi-N-ciklopropilmetil-morfinan-tartrátot kapunk, melynek olvadáspontja butilacetátból való átkristályosítás után 143^144 C°; [«]25 D = — 32,5 (c = 0,939 metanolban). 7. példa. 14,7 g (—)-3-hidrbxi-ciklopropilmetil-morfinanhoz kavarás közben 50 ml ecetsavanhidridet adunk és az, így kapott elegyet négy óra, hoszszat 80 C-on melegítjük. Ezután az eoetsavanhidridet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml éterben feloldjuk és az éteres oldatot négyszer egyenként 30 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát oldattal kirázzuk és vízzel semlegességig mossuk. Az éteres oldatnak magnéziumszulfáton való megszárítása után az étert lepároljuk, A maradékot, mely 17 g (—)-<3-acetoxi-N-eiklopropilmetil-morfinanból áll, 30 ml aoetonban feloldjuk és a kapott oldathoz 6 g maleinsavat adunk, amik oris a maleinát kikristályosodik. Etanolos átkristályosítás után ez a só 203—204 C°-on olvad; [«]25D = —45,05° (c = 1,01 metanolban). 8. példa. Szokásos módon az alábbi összetételű szuppozitóriumokat állítjuk elő: (—)-3-hidroxi-íN-ciklapropilmetil-morfinan-hidroklorid v 2 mg tejcukor ' 8 mg kakaóvaj 2 g 9. példa. Szokásos módon az alábbi összetételű injekciós oldatókat állítjuk-elő: (—)-3-hidroxi-iN-ciklopropilmetil--morfinan-Thidroklorid 2 mg p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,8 mg p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,1 mg víz ad 1 ml 3
