152854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok előállítására
? 152854 8 nyert termékmennyiségre a beoltásra alkalmazott anyag térfogata, finomsága, ill. aprítási foka és a vele való érintkezési idő is befolyással van. A túltelítettség mértéke szintén fontos tényező ebből a szempontból. A beoltás történhet a túltelített oldat előállítása után, vagy akár már a telített oldathoz hozzáadhatjuk a beoltó kristályokat és ezek jelenlétében alakíthatjuk a telített oldatot lehűtéssel vagy másfajta kezeléssel túltelítetté. A fenti módszerrel kinyert D-a^kanoil-aminonitrilt azután vagy racem-ammonitrillé vagy ketonná alakíthatjuk vissza, és, így vihetjük vissza a szintézisbe. Az aminonitrillé történő visszaalakítást racemizáló körülmények között folytatjuk le, pl. butanolban valamely bázissal való kezelés útján, hogy ezáltal a D-alakot a szintézisbe való visszavitel előtt raceim^vegyületté alakítsuk át. Az aeilaminonitril metil-vanillil-, ill. metil^veratrilketonna való visszaalakítása oly módon történhet, hogy az acilaminonitrilt valamely erős bázissal, mint nátrium-metiláttal, rövidszénláncú alkanólban, pl. metanolban vagy butanolban 100 C° feletti hőmérsékletre hevítjük, pl. visszafolyató hűtő.alatt forraljuk. A reakcióélegyet aztán savval kezeljük, majd az így kapott. ketont elkülönítve ammóniával és valamely cianid dal reagáltatjuk, a kiindulóanyagként újból alkalmazható racam aminonitrillé történő visszaalakítás céljából. Az aeilaminonitril ketonná való visszaalakítása során előnyösen oly módon is eljárhatunk, hogy az aeilaminonitril alkanolos közegben bázissal való reagáltatásakor a 100 C° feletti hőmérsékletre felhevített reakcióelegyhez vas(II)-szulfátot is adunk és a melléktermékként képződött vizet azeotroposan ledesztilláljuk. Ilyen eljárásmód alkalmazása esetén igen jó hozammal kapjuk a ketont. Még előnyösebb, ha az acilaminonitrilt közvetlenül nacemizáljuk, valamely oldószerben, mint dimetilszulfoxidban, valamely bázisos katalizátor, mint nátriuméianid vagy nátriuimhid-v rid jelenlétéiben történő hevítés útján. Ez a művelét lehetővé teszi racem aeilaminonitril nyerését, a vegyület kémiai megváltoztatása nélkül. E művelétben a racemizálást előidéző bázisos katalizátorként bánmely alkálifém-cianid, -karbonát vagy -hidrid, vagy pedig valamely szerves kvaternér ammónium-bázis cianidja, mint valamely rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkilammóniumcianid, alkil-, aralkil- vagy aril-kvaternér ammónium-cianidok, valamint cianid-alakban levő kvaternér aimmónium-gyanták használhatók. A racamizálódás különböző hőmérsékleten bekövetkezik, előnyös azonban 100 C° feletti, célszerűen 140' C° és 190 C° közötti hőmérsékleten_dolgozni, minthogy ezzel rövidítjük a reakcióidőt, ami azért előnyös, mert a reakcióidő növekedésével veszteség és elszíneződés következik be; a reakciósebesség viszont ilyen esetekben nem a. hőmérséklettel arányosan növekszik. Az ilyen rtacemizálási műveletekhez oldószerként előnyösen a cseppfolyós halmazállapotú szerves szulfoxidok, különösen a dimetUszulfoxid, alkalmasak. Más oldószerekkel is dolgozhatunk azonban, • mint pl. dimetilformamiddal. A racemizálódás végbemegy oldószer alkalmazása nélkül, az aeilaminonitril olvadékában is. 5 A D-alkanoil-aminonitril ketonná való visszaalakítása oly módon történhet, hogy a vegyületet valamely rövidszénláncú alkoholos oldószerben oldott erős bázissal 100 C° feletti hőmérsékletre hevítjük; alkalmazhatunk pl. nátrium-10 -metilátot metanolos közegben erre a célra, amíkoris a hevítés autoklávban történhet, vagy butanolos .közegben is dolgozhatunk nátrium-metilátot metanolos közegben erre a célra, forralás is elegendő. A reakcióelegyet azután 15 savval kezeljük és így a ketonhoz jutunk, amely kinyerhető és visszavihető az ammóniával és hidrogéncianiddal való kondenzáltatási reakció-, lépésbe, amelynek termékeként a kiindulóanyagul szolgáló raoem aminonitrilt kapjuk. 20 Az L-a]fasacilamino-«lfa-vanillil- (vagy veratril- vagy diihidroxibenzil-) propionitril ily módon történt előállítása után ezt a vegyületet az alfa-alkil-DOPA vegyület szintézisében használjuk fel tovább; a hidrolízist halogénhidrogének al-25 kalmazásával végezve. Az első hidrolízist, amelynek során a megfelelő alfa-amino-alfa-Vanillil-propionamidhoz jutunk, előnyösén 15 C° és 40 Cc közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, bár dolgozhatunk ennél magasabb, vagy ala-30 csonyabb hőmérsékleten is. Savként akár sósavat, akár brómhidrogénsavat használhatunk. A sósav, ill. brómhidrogénsav bármely 6 n vagy 8 n feletti koncentrációban használható, bár előnyösebb koncentráltabb savoldatban dol-35 gozni. Koncentráltabb sav alkalmazásával elsősorban a reakció sebességét növelhetjük. Előnyös, ha a,kapott aimidot nem különítjük el,,hanem közvetlenül, elkülönítés nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe. 40 A szintézis következő lépéseként az ^Ifa-amino^alfa-vanillil-propionamidot a szabad aminosavvá hidrolizáljuk, majd eltávolítjuk a benzolgyűrű metoxi-ihelyettesítőiből a metilcsoportot. Ezt a reakciót a közbenső termékként 45 képződő hidroxi-metoxi- (vagy dimetoxi-) fenilalanin képződésénél megakaszthatjuk. Minthogy a kívánt termék a dihidroxifenilalanin (1-alfa-metil-DOPA), a szokásos gyakorlatban a közbenső termékként képződő és a fent említett 50 folyamatábrán -külön feltüntetett metoxi-hidroxi- (vagy dimetoxi-) fenil-aminosavat nem különítjük el. Az L-alfa-metil-DOPA termékhez vezető hidrolízist oly módon folytatjuk le, hogy a kapott 55 propionamidot tömény halogénhidrogénsav jelenlétében 100 C° feletti hőmérsékletre hevítjük. Előnyösen 140 C° feletti hőmérsékletre hevítjük a reakcióelegyet; célszerűen tömény sósavat vagy brómhidrogénlsavat használunk a hidrolí-60 zishez. A leggyorsabban abban az esetben folyik le a hidrolízis, ha a hidrolizálandó vegyületet tömény (vagyis 48%-os) brómhidrogénsavval visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ha pl. az aminonitrilt 2 tf. tömény sósavval reagáltatjuk, 65 hogyha megfelelő amidhoz jussunk, akkor a reft
