152854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok előállítására

I 5 Az alfa-amino-alfa-vanillil-propionitril acilezésének második, sokkal előnyösebb módszere az, hogy e vegyületet oldószerben vagy .anélkül, közvetlenül az alkánsavanhidriddel hevítjük. Meglepő módon azt találtuk, hogy ebben az 5 esetben az áminoesoport szelektíven acileződik, anélkül, hogy a szabad hidroxilcsoport változást szenvedne. Oldószerként benzol, toluol vagy bármely más olyan oldqszer alkalmazható, amelyben az N-acilezés reakciósebessége sokkal 10 nagyobb, mint az acilezőszer hidrolízisének, az oldószer észterifikálódásának vagy az aminonitril raeemizálódásának a reakciósebessége. Az e feltételeket kielégítő oldószerek példáiként a víz, továbbá primer, szekundér és tercier alko- 15 holok, mint etanol, izopropanol, szek.butanol és tere.butanol .említhetők. Ezt az acilezést 0 C°-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleten Végezhetjük, előnyös azonban 20—60 C° hőmérsékleten dolgozni. Lefolytathatjuk az acilezést 20 oly módon is, hogy az aminonitrilt az alkánsavanihidrid feleslegével forrásig hevítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük a reakcióelegyet. Huzamosabb hevítésre nincs szükség, minthogy a képződő termék keletkezése után 25 azonnal kiválik a reakcióelegyből, már a fel- -hevítési szakasz folyamán7 is. Különösen előnyös, ha az acilaminonitrilt abban a reakcióelegyben képezzük, amelyben az aminonitrilt előállítottuk, ez utóbbi termék elkülönítése nél- 30 kül. Ezt előnyösen oly módon végezzük, hogy az aminonitrilt valamely oldószerben, mint aoetoriítrilben vagy izopropanolban állítjuk elő, majd egy magasabb forrpontú ós az ecetsavanhidriddel szemben közömbös oldószert, pl. 35 toluol t adunk hozzá, az alacsonyabb forrpontú oldószert desztilláció útján, csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, azután a visszamaradt toluolos oldathoz ecetsaVanihidridet adunk és a reakcióelegyet hevítjük az acetilezési reakció teljes- 40 sé tétele céljából. Az N-acilezett aminonitrilek túltelített oldatait többféle módón lehet előállítani; eljárhatunk pl. oly módon, hogy felemelt hőmérsékleten telített oldatot készítünk és ezt azután le- 45 hűtjük. Egy más lehetséges mód esetében a telített oldatból az oldószer egy részét elpárologtatjuk. Egy harmadik élőállítási mód esetében oly módon járhatunk el. hogy fenolos hidroxilt tartalmazó vegyületek esetében a fenolos . 50 csoporton képezett sót semlegesítjük. A legelőnyösebb mód az, hogy egy telített oldatot addig hűtűnk, amíg az eléggé túltelítetté nem válik ahhoz, hogy az egyik enantiomorf-nalak a másiktól függetlenné kiváljon. Ez a pont akkor 55 következik be, amikor a túltelítettség foka az egyik enantiomorf-alakra nézve eléri a kb. 4 g/liter értéket. Ezen a ponton túl mindkét enantioimorf kristályosítási magokat kezd képezni, ami csak szakaszas eljárásmód esetén 60 (rövid,tartózkodási idők alkalmazásával) engedhető meg. A túltelített oldat ilyen hűtési módszerrel történő előállítása esetén a művelet szabályozhatósága függ az illető oldószerben való oldhatóság hőfok-görbéjének meredekségétől. 65 6 Viszonylag laposmenetű oldhatósági görbe esetében, amint ez pl. izopropanol alkalmazása esetén fennáll, nagyóbbmérvű hőmérsékletváltozások (olykor 10 C°-ot meghaladó mértékűek is) alkalmazhatók. Másrészről viszont, ha oldószerként pl. 95%-os alkoholt alkalmazunk, amelyben az oldhatóság hőmérséklet-görbéje meredek, szorosan szabályozni kell a hőmétrsékletváltozá- f sokat és ezek nem lehetnek nagyobbak 6—8 C°nál. Kristályosodási magok képződésének elkerülése érdekében csökkenteni kell folyamatos művelet esetében a kristályosító-berendezésben való tartózkodási időt, ha nagyobbmérvű hőmérséklet-változásokkal dolgozunk. A túltelített oldatok előállítására és így a közvetlen rezolválás lefolytatására1- oldószerként olyan közömbös szerves folyadékot alkalmazhatunk, amelyekben a racem-elegy oldhatósága 1 g/liternél nagyobb. Az ilyen oldószerek legfontosabb csoportját a rövidszénláncú alkanolok képezik, akár tiszta állapotban, akár egymással • vagy vízzel elegyített alakban. Ilyen oldószerként a metanol (vízmentes állapotban vagy 50%-ig menő vízzel hígítva), etanol (vízmentestől egészen kb. 50% víztartalomig), izopropanol, szek.butilalkohol ás hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen oldószerek további csoportjaként a rövidszénláncú alkilketonok, mint az aceton, metiletilketon és metilizobutilketpn említhetők. Használható oldószer még erre a eélra az acetonitril, továbbá pl. a dioxán ós á formamid is. Bármely olyan közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk, amely a racem-elegyet legalább 1 g/liter mennyiségben oldja, előnyösebb azonban a rövidebb- szénláncú, kb. 8 szénatomig terjedő szerves oldószerek használata. Könnyű hozzáférhetősége és gyakorlati célszerűsége folytán legelőnyösebb oldószer erre a célra a 95%-os etanol. y A telített oldat lehűtése útján képezett túltelített oldatot az egyik enantíamorf-alak kristályaival olthatjuk be, aminek következtében ebből az enantiomorf-alakból további mennyiség kristályosodnak ki, míg a másik enantiomorf-alak még továbbra is túltelített oldatban marad. Ezt a beoltást a túltelített oldat külön részeiben párhuzamosan mindegyik enantioT-morf-.alakk.al külön lefolytathatjuk és a fennmaradó anyalúgokat visszakeringtethetjük; eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a beoltásokat sorozatban végezzük, az egyik kristályosítási műveletből származó anyaiúgot a másik enantiomorf-alak kristályaival beoltva. Az ilyen sorozatos eljárásmód esetén kívánt esetben az anyalúgot még tovább is hűthetjük, hogy ezáltal megnöveljük a második enantiomorf-alak túltelítettségét az oldatban. A második kristályosításból származó anyalúgot azután visszakeringtethetjük az eljárásba. A túltelített oldat bepltásához az oldatban levő adlaminonitril súlyára számítva legalább 5 súly% mennyiségben alkalmazzuk a kikristályosítani kívánt enantiomorf-alak kristályait. Előnyösen ennél jóval nagyobb mennyiséget (kb. 300 g/liter nagyságrendben) alkalmazunk. A ki-3