152854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok előállítására

152854. Az ammóniumcianiddal lefolytatott reakció termékét általánosságban alfa-amino-alfa-(helyettesített benzilj-rövidláncú-alkil-nitrilnek nevezhetjük, amelyben a helyettesített benzilgyök egy vanillil-, veratril- vagy 3,4-dihidroxibenzil-gyök lehet és amelyben a rövidláncú alkilnitril-láncban a CN-csoporton kívül még legalább 2 szénatom van jelen. Azt találtuk, hogy e vegyületek L-alakjának szintézise megoldható a D-alak keletkezése és felgyülemlése nélkül oly módon, hogy a rezolválást ez utóbb említett szintézis során az aminonitril-reakciólópésben végezzük és így eljárásunk kiindulóanyagául a racem aminonitrilek szolgálnak. Azt találtuk, továbbá, hogy ez a re- 15 zolválás megoldható az egyik enantionrorf-alaknak a raceimát oldatából történő közvetlen kristályosítása útján, ha az említett aminonitrilt egy rövidláncú alkanoil-aminonitrillé alakítjuk át. Azt is találtuk továbbá, hogy az ilyen rövid- 20 •láncú alkanoil-aminonitrilek közvetlenül, 0-acilezés nélkül előállíthatók oly módon, hogy az aminonitrilt valamely rövidszénláncú alkanoil-anhidriddel hevítjük, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer alkalmazásával 25 vagy anélkül, terciérbázis alkalmazása nélkül. A kiindul óanyagként felhasználásra kerülő racem aminonitril valamely rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkil-vanillil-ketonból állítható elő, de rövidszénláncú alkilgyököt tar- 30 talmazó alkil-veratril- vagy dihidroxibenzil-keton is használható err^ a célra. A ketont -ammóniával ós cianid-ionokkal kondenzáljuk bármely ismert módszer szerint, amikoris a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő L-alfa- 35 -amino^alfa-vanillil- (vagy veratril-vagy dihidroxibenzil-) propionitril, ill. hosszabbláncú alkano-nitril keletkezik. Ezt a reakciót bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben lefolytathatjuk. A múltban ezt a reakciót víz- 4<> ben folytatták le és a keton biszulfit addíciós-vegyülétét alkalmazták, a kiindulóanyag vízben . való oldódásának biztosítása végett. Cianid. -ionokat szolgáltató vegyületként bármely vízben oldódó cianidsó, mint ammónium-, kálium- 45 vagy nátriumcianid használható. Azt találtuk, hogy ezt a reakciót rövidszénláncú alkanolos, pl* izopropanolos közegben vagy acetonitrilben vagy rövidszénléncú alkilketonokban is le lehet folytatni, ha reagáló anyagokként ammóniát és 50 hidrogéncianidot használunk; ilyen esetekben nincsen szükség arra, hogy a keton oldhatóságának biztosítása érdekében a biszulfitos addíciós vegyületet alkalmazzuk. Az előnyös módszer azonban még ma is az, hogy vizes közeg- 55 ben, a keton biszulfitos - addíciós vegyületével dolgozunk. A reakció gyorsabban megy végbe, ha felemelt hőmérsékleten dolgozunk. Nagymértékben fennáll azonban az a veszély, hogy magasabb hőmérsékleten Veszteség áll be hidro- 60 géncianidban. Ezért mégis előnyösebb 25 C° alatti hőmérsékleten dologzni e reakció lefolytatása során. Ha izopropanolt alkalmazunk közegként, akkor a reakció hőmérsékletét mintegy 45 C°-ig emelhetjük, vizes közeg alkalmazása 65 esetén pedig még 75 C°-os hőmérséklet is alkalmazható. Ha autoklávhan dolgozunk, akkor még ennél sokkal magasabb hőmérsékleteken is lefolytathatjuk a reakciót. E leírásiban az aminonitriléket és származékaikat abszolút konfigurációjuk szerint jelöljük, nagy D, ill. L betűk alkalmazásával. A rezolválószereket tényleges forgatóképességük szerint, kis d vagy 1 betű segítségével jelöljük. így tehát pl. A DL,l-só alatt a racem aminonitril 1—10-kámforszulfonsiavval képezett sóját értjük, „Alku" alatt e leírásban és az igénypontokban — amennyiben más nincsen megadva — rövidszénláncú, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportok értendők. Az alfa-aimino-alfa-vanülil- vagy veratril-, ill. dihidroxibenzil-propionitril vagy hosszabbláncú alkanonitrilek rezolválásának legelőnyösebb módszere szerint az N-acilezett terméket közvetlenül kristályosítjuk a megfelelő racem-elegy Oldatából. Ezt a módszert mind az amino-vanillil-, mind a megfelelő aminoveratril- és aminó-dihidroxibenzil-propionitrilek és hosszabbláncú alkanonitrilek esetében is alkalmazhatjuk. Ez a módszer főképpen azért előnyös, mert lehetővé teszi a nem használható enantiomorf-alak tiszta elválasztását és visszanyérésiét és így ezt az enantiomorf-alakot közvetlenül visszakeringtethetjük, amiáltal az eljárás folyamatossá tehető. A módszer azon alapul, hogy olyan racem acil-aminonitrileket képezünk, amelyekben az acilcsoport rövidszénláncú alkanoilgyökből áll; az ilyen vegyületek szerves oldószerekkel túltelített oldatokat képeznek; szerves oldószerként erre a célra acetonitril, rövidszénláncú alkanolok, mint izopropanol, etanol vagy metanolakár tisztán, akár vízzel hígítva — vagy rövidszénláncú alkilketonok, mint metiletilketon vagy metilizobutilketon alkalmazhatók. Bár a tiszta enantiomorf-alak közvetlen elválasztása előnyösebb eljárásmód, alkalmazhatunk oly oldószereket is, amelyek lehetővé teszik az egyik enantiamorf feldúsítását az oldatban; az így feldúsított terméket azután kristályosítás útján tiszta állapotban kinyerhetjük, míg az oldatban maradó raoemátot visszakeringtethetjük a szintézisbe. A DL-aminonitril acilezése bármely rövidszénláncú alkanoilanhidriddel, mint ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel vagy hasonlókkal történhet. A legelőnyösebb az ecetsavanhidrid használata. Az acilezés kétféle módon folytatható le. Az első acilezési módszer esetében az alkánsav-anhidridet piridinnel vagy egyéb terciérbázissal együtt alkalmazzuk. E módszer esetében teljes acileződés, tehát egy 0,N-diacil-vegyület képződése következik be. Az O-acil-csoportot azután szelektíven eltávolítjuk, egy mól bázis vizes vagy alkoholos vagy más hasonló hidroxicsoport tartalmú oldószeres közegben, szobahőmérsékleten való alkalmazás útján. Bázisként nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammónia vagy akár valamely gyenge bázis, mint nátriumhidrogénkarbonát is alkalmazható. S