152853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi-karbonsavak gyógyászatilag hatásos új organoszulfinil- és organoszulfonil-származékainak előállítására
152853 7 8 jutása után nem eredményeznek káros fiziológiai hatást. így megfelelő bázisok pl. az alkalies földalkálifém-hidroxidok' és -karbonátok, az ammónia, a primer, szekunder és tercier aminők, mint a monoalkil-aminok, dialkil-aminok és trialkil-aminok, és a nitrogén-tartalmú heterociklusos aminők, pl. a piperidin. Az így előállított savas addíciós sók a megfelelő fenoxi-ecetsayak funkcionális ekvivalensei, és minden szakember számára nyilvánvaló, hogy a savas addíciós sók a gyógyászatban ugyanúgy használhatók, mint maguk a találmány szerinti fenoxi-ecetsavak, ha a sók képzésére használt bázisok nem-toxikusak, és fiziológiailag elfogadhatók. Az alábbi példákban a találmány szerinti [4-^2-(organoszulfonil-metil)-alkanoil/-fenoxi]-eoetsavak és a [4-/2-(organoszulfinil-metil)-alkänoil/-fenoxi]-ecetsavak előállítására szolgáló módszereket ismertetjük. A találmány oltalmi köre azonban nem korlátozódik a példákban leírt módszerekre. 1. példa: [2; 3-Diklór-4-/-2-(metil-szulfinil-metil)Jbutiril/-fenoxi] -ecetsav előállítása A lépés: 2,3-diklór-anizol előállítása 128,0 g (1,2 mól) butiril-kloridot, 197,7 g (1,11 mól) 2,3-diklór-anizolt (amelyet az A lépésben leírt módon állítottunk elő) és 400 ml szén-diszulfidot olyan négynyakú lombikba viszünk be, amely el van látva meohanikai keverővel, hőmérővel, kalcium-kloridos csővel védett viszszafolyó hűtővel, továbbá olyan Gooah-hüvelylyel, amely 160 g (1,2 mól) vízmentes alumínium-íkloridot tartalmazó Erlenmeyer-lpmihkat (250 ml-es) tart.. Miközben a reakcióelegyet jégfürdőn hűtjük, az alumínium-kloridot keverés közben beadagoljuk- kis részletekben olyan sebességgel, hogy a reakeióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 20—25 C° fölé. A jégfürdőt eltávolítjuk, és, az elegyet szolbahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a keverést 55 C°-os vízfürdőben 45 percen át folytatjuk, és ezután az elegyet éjjelen át szoibahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a rendszerhez 400 ml n-heptánt és 160 g (1,2 mól) alumínium-kloridot adunk. A hűtőt desztilláláshoz állítjuk be, az elegyet keverjük és gőzfürdő, segítségével melegített vízfürdőben melegítjük, és így a szén-diszulfídot lehajtjuk. További 400 ml heptán beadagolása után a hűtőt visszafolyató helyzetbe állítjuk, a reakcióelegyet keverjük és 3 órán át 80 C°-os fürdőben melegítjük, majd hűlni hagyjuk. A hexánt dekantáljuk, ós a maradékot 120 ml tömény sósavnak 1500 ml vízzel készített oldatával lassú hozzáadás közben hidrolizáljuk. Az elkülönülő barna szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel jól kimossuk, majd éterben oldjuk. Az éteres oldatot kétszer extraháljuk összesen 2 1 5%-os nátrium-hidroxid oldattal. A nátrium-hidroxidos extraktumot 2—3 teáskanálnyi csontszénnel („Norite") keverjük, majd diatoma-földből készített szűrőrétegen („Super-eel") leszívatjuk. Savanyításkor világosbarna szilárd anyag különül el, amelyet szűréssel összegyűjtünk, vízzel mosunk, és 3 órán át 100 C°-on szárítunk. A megszárított szilárd anyagot 1 liter forró benzolban oldjuk, és az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük. Hűtés közben kevéssé színezett szilárd anyag válik ki, amelyet 750 ml forró benzolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten hűlni hagyjuk, majd hűtőszekrényben 10 C°-ra hűtjük le. A terméket szűréssel gyűjtjük össze; súlya 203 g (85%); op. 109—110,5 C°. A terméket 1500 ml forró benzollal felvesszük, csontszénnel („Norite") kezeljük, majd szűrjük. Hűlés közben szilárd fehér anyag különül el, amely 2,3-diklór-4-butiril-fenolként azonosítható; súlya 180 g (75%); op. 109—110 C°. Elemzési eredmény C10 H 10 Cl 2 O2-re vonatkoztatva: s~ \ Számított%: C 51,52; H 4,32; Cl 30,42; , Talált%: C 51,70; H 4,24; Cl 30,32. C lépés: etil-(2,3-diklór-4-butiril-fenoxi)-acetát előállítása Í 100 ml száraz 1,2-dimetoxi-etánt viszünk be egyliteres, négynyakú gömblombikba, amely el van látva keverővel, kalcium-kloridos csővel védett visszafolyó hűtővel és csepegtetőtölcsérrel. 10,3 g (0,215 mól) nátrium-hidridet (53%^-os szuszpenzió ásványolajban) adunk hozzá, a keverőt megindítjuk, majd 30 perc alatt cseppenként adunk hozzá olyan oldatot, amely 50 g (0,215 mól) 4-butiril-2,3-diklór-fenolból 150 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Egy ötliteres, négynyakú gömblomlbikot el- -S0 látunk keverővel, visszafolyó hűtővel és két csepegtetőtölcsérrel. 400 g (2,45 mól) 2,3-diklór-fenolt viszünk be a lombikba, majd 400 ml metanolt és 245 ml (2,45 mól) lOn nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A hőmérséklet 35 55 C°-ra emelkedik. Az elegyet gőzfürdőn 80— 85 Cc -ra melegítjük, és az egyik csepegtetc1 tölcsérbe 615 ml (6,15 mól) lOn nátrium-hidroxid-oldatot, a másik csepegtetőtölcsérbe pedig 816 ml (1090 g, 8,6 mól) dimetil-szulfátot vi- 40 szünk be. Ezután a lúgot és a dimetil-szulfátot egyidejűleg cseppenként adagoljuk be keverés közben, 3V2 óra alatt. Ezután a keverést és a melegítést további egy órán át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, és 600 ml vizet adunk hoz- 45 zá. Az, ekkor elkülönülő olaj hamarosan megszilárdul. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjt- * jük, és 500 ml éterben oldjuk. A szüredéket 400 ml éterrel extraháljuk, és a két éteres oldatot egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát 50 fölött szárítjuk. Az étert lehajtjuk, és a maradékot vákuum-exszikkátorban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. A hozam 428 g (98%) 2,3-diklóranizol, 32—33 C° olvadásponttal. 55 B lépés: 2,3-di3dór-4-<butiril-fenol előállítása 4
