152853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi-karbonsavak gyógyászatilag hatásos új organoszulfinil- és organoszulfonil-származékainak előállítására
5 152853 iners oldószer megfelel, amelyben a reagáló anyagok kielégítően oldódnak. / A találmány szerinti eljárással előállított szulfoxid- és szulfon-termékök általában jó kitermeléssel keletkeznek és fehér, szilárd anyagok, melyek kívánt esetben megfelelő oldószerből, pl. izópropilaJcoholból, acetonitrilből vagy butil-kloridból végzett átkristálypsítással tisztíthatók. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt [4-/2-(organoimerkapto-metil)-álkanoil/-fenoxi]-ecetsavak számos módszerrel előállíthatók. Az egyik előnyös módszer abban áll, hogy egy [4-/2-(diszubsztituált-amino-metil)-íilkanoil/-fenoxi]-ecetsavat merkaptánnal vagy hidrogén-szulfiddal vagy ezek sóival reagáltatunk nátrium-hidrogén>karbonát jelenlétében, a csatolt rajzon bemutatott reakcióegyenlet szerint, ahol a VIII általános képletű vegyületből a IX általános képletű vegyületet állítjuk elő. E két képletben R, X, m és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg Egy másik módszer valamely [4-(2-metilén-alkanoil)-f enoxij-ecetsavnak valamely merkaptánnal 'való reagáltatásában áll. A szintézisnek ezt a módját a csatolt rajzon illusztráljuk, ahol a X általános képletű vegyületből a XI általános képletű vegyületet állítjuk elő. E képletekben R, R1, R 2 , X, m és n jelentése megegyezik a közvetlenül fentebb adott meghatározás szerintivel. A hőmérséklet és a felhasznált oldószer általában tetszés szerint választható' meg, vagyis nem befolyásolja jelentősen a reakció eredményességét, és é szintéziseket a legkülönbözőbb oldószerek használatával lehet lefolytatni akár szobahőmérsékleten, akár magasabb hőmérsékleteken. Általában a reakciót legcélszerűbb vizes közegben lejátszatni gyenge bázis, pl. nátriuim-hidrogén-karbonát jelenlétében, és ezután célszerű a reakcióelegyet megsavanyítani, hogy kiváljon a szulfid-termék. Ezután az elegyet lehűtjük és a terméket elkülönítjük, rendszerint szilárd anyag alakjában. Ha az előző két bekezdésben leírt eljárások bármelyike során HS—Y—SH-típusú ditiolokat alkalmazunk, a XII általános képletű szulfidokhoz jutunk, ahol Y —CnH 2n -képletű alkilén-gyököt jelent, míg R, R1 , X, m és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Amikor az R2 SH-képletű merkaptánt hidrogén-szulfiddal vagy nátrium-Jhidrogén-szulfiddal helyettesítjük, a szulfid-reagens előállítása-' ra szolgáló fentebbi két eljárás bármelyikében a XIII általános képletű szulfidhoz jutunk, ahol R, R1, X, m és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A XI általános képletű szulfidoknak a fentebb leírt módszerekkel történő szintézise racém elegyhez vezet, míg a XII és a XIII általános képletű szulfidokat racém és mezo-izomerek elegyeként állíthatjuk elő. Ezek az izomer szulfid-keverékek a. megfelelő szulfoxidokká és szufon okká oxidálhatók, és ezután a szokásos módszerekkel elkülöníthetők vagy rezolválhatók a tiszta izomerekké, vagy pedig először elkülöníthetők tiszta izomerj eikké, és azután oxidálhatók a megfelelő szulf oxiddá vagy szulf ónná. Az izomerekkel kapcsolatos helyzet erősen bonyolódik, ha a szulf oxidok képződése új, aszimmetrikus centrum képződésével jár együtt, és ezáltal a lehetséges képződő izomerek száma megnövekszik. Ezeknek az izomereknek az elkülönítése is megoldható azonban a szokásos módszerekkel. Az izomerek kérdésévei kapcsolatban fentebb mondottak arra az általános helyzetre vonatkoznak, amikor az R1 szubsztituensek 'azonosak. Azoknak, a vegyületeknek az esetében, amelyekben az R1 szubsztituensek eltérők, a lehetséges izomerek száma tovább növekszik. A találmány szerinti eljárás a fentebb említett különböző fenoxi-savak savas addíciós sóinak az előállítására is vonatkozik. E sókat ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy az említett savakat olyan bázissal reagáltatjuk, amely farmakológiailag' felhasználható, nem-toxikus kationnal rendelkezik. Általában minden olyan bázis megfelel erre a célra, amely karbonsavval savas addíciós sót képez, és amelynek farmakológiai tulajdonságai a vegyületnek a testbe való 10 15 20 25 \ -30 35 40 45 50 55 60 Ra alacsonyabb alkilgyököt, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy hexil-gyököt, 25 szubsztituált alacsonyabb alkilgyököt, alacsonyabb alkoxi-alkil^gyököt, pl. 2^metoxi-etil-gyököt, 2-aminO'-2-karboxi-alkil-gyöfcöt, pl. \ 2-amino-2-karboxi-etil-gyököt, halo-alacsonyabb-ialkil-gyököt, pl. 3-iklór-propil- vagy 30 3,3,3-trifluor-propil-gyököt, alkoxi-karbonil-alkil-^gyököt, pl. metoxi-karbonil^metil(vagyis CH3OCOCH 2 —) vagy etoxi-karbonil-alacsonyabb-alkil-gyököt, karboxi^alacsonyabb-alkil^gyököt (vagyis —CH2 COOH-gyö- 35 köt), cikloalkil-gyököt, pL ciklopentil- vagy ciklohexu-gyököt, cikloalkil-alkil-gyököt, pl. ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-gyököt, fenilgyököt, szubsztituált fenilgyököt, pl. . (X)2 m C 6 H 5 -m -gyököt, — ahol 40 X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alacsonyabb alkilgyök, trifluor-metil-gyö!k, alacsonyabb alkoxigyök, karboxil-csoport, alacsonyabb alkil-szulfonil-gyök, pl. mezil-gyök, fenil-alacsonyabb-alkil-gyök — 45 ahol az alacsonyabb alkilgyök 1—5 szénatomot tartalmazó alacsonyabb alkílénláncot je-1 lent —, pl. benzil- vagy fenil-etil-gyök, magban 50 szubsztituált fenil-alacsonyabb^alkil-gyök, pl. (X2 ) m C 6 H 5 -m —C„H 2n -gyök ahol X2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel —, R3 alacsonyabb alkilgyököt, pl. metil- vagy etil- 55 -gyököt jelent, mimellett a két R3 gyök együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos gyűrűt, pl. pi- • peridin-gyűrűt képezhetnek, m jelentése egész szám 1-től 4-ig bezárólag, és go n jelentése egész szám 1-től 5-ig bezárólag. 3
