152806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-keto-delta4,5-szteroidok előállítására
152806 pl. ciniKKei, eetsav jelenlétében, vagy króm-(II)-kloriddal folytathatjuk le. A szakmabeliek számára könnyen belátható, hogy a debrómozás során az 5,6Hkettőskötés némi izomerizálódása fog 'bekövetkezni, ami ,a kívánt 4,5-konjugált rendszer képződésére vezet. Célszerű azonban ezt az izomerizacdot, ill. a kettősfcötés eltolódását teljessé tenni olymódon, hogy a debrórhozási reakcióterméket valamely savval, pl. sósavval kezeljük; ezáltal a kívánt -Reichstem S-acetáthoz jutunk. A debrómozási és izomerizálásí reakciólépést a szákmában szokásos körülmények között, rendszerint mérsékelten felemelt, 50 C° alatti hőmérsékleten lehet lefolytatni. Ennél magasabb hőmérsékletek savas vagy bázisos közegben a Reichstein-féle S-alkohol képződésére vezetnek. Ez a kémiai oxidációs módszer különlegesen jó termelési hányadokat ad a 16-alfa-metilsorozathoz tartozó vegyületek esetében. A Reichstein-féle S-vegyületnek megfelelő alapvegyületek sorozataiban a kiindulóanyag súlyára számítva kb. 90—95 súly% össz-ternielési hányadokat érhetünk el a teljes oxidálási folyamatban. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a fentebbiekben általánosságiban ismertetett és az alábbi példákban közelebbről szemléltetett reakció alkalmazható más 3-keto-zl4 ' 5 -szteroidpk előállítására is oly 3-hidroxi-zf5 ' 6 -szteroidokból, amelyek nem tartalmaznak más, az adott reakciókörülmények között * reakcióba lépő csoportokat. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: ' 40 kg zl5 -pregnén-3-béta,17-alfa,21-triol-20-on-21-acetátot 160 liter metilénkloridban 5—8 C° , hőmérsékletre hűtünk, »majd 1,6 liter piridint adunk hozzá. Ezután 18 kg bróm 20 liter metilénkloiriddal készített oldatát adjuk az elegyhez. 480 liter aceton hozzáadása után az oldatot újra lehűtjük 0—5 C° hőmérsékletre. 15,77 kg kirómsav, 16 liter víz és 13,545 liter kénsiav elegyét (Jones-féle reagens) adjuk ezután a lehető leggyorsabban hozzá, a hőmérsékletet 23 C° alatt tartva. A hozzáadás időtartama kb. 10—15 perc legyen. A keverést további 30 percig folytatjuk a Jones-féle reagens teljes mennyiségének hozzáadása után is. 280 liter metilénkloridot, majd 700 liter vizet adunk ezután a reakcióelegyhez, keverés közben 30 C hőmérsékletre melegítjük, majd állni hagyjuk, hogy a metilénkloridos réteg különváljék. Ezt a réteget vízzel 'mossuk, 120 liter metanolt és 20 liter ecetsavat adunk hozzá, majd 13 kg cinkpor hozzáadásával a szokásos imádon debrómozzuk. Az oldatot dekantálássa! ' elkülönítjük a cinktől,, a hőmérsékletet 30 C°-ra állítjuk, 16 liter tömény sósavat adunk hozzá, majd 30 percig keverjük. 10 15 20 700 liter víz hozzáadása után a metilénkloridos réteget elkülönítjük, 10%H>S nátriumhidroxidoldattal, majd-semleges reakcióig vízzel mossuk. A metilénkloridoxidos oldatot igen sűrű zaggyá pároljuk be, 280 liter aeetont adunk hozzá és kb. 120 liter térfogatra pároljuk be. A visszamaradt masszát 0 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd ezen a hőfokon 2 óra hosszat keverjük. Szűrés útján elkülönítjük a termékként kapott Reichstein-féle S-aoetátot, amelynek hozama a felhasznált 21-acetoxi-n-alfa-hidro-xi-pregnenolon súlyára számítva 82—88%; op. 220—236 C°. Eljárhatunk olymódon is, hogy a brómozási reakcióelegyből eiz 5,6-transz-diforomidot szűréssel elkülönítjük, majd egy következő oxidációs reakciólépésben használjuk fel. 2. példa: • ' ! 20 kg 16-alfa-metil-zí5 -,pregnén-3-béta,17--alfa,21-triol-20~on-2!l-aeetátot (16-metil-monac, op. 170^-480 C°) 80 liter metllénkloridban 5 C° hőmérsékletre hűtünk le. Ezután 0,8 liter piridint, majd 10 liter metilénkloridban oldott 9 kg brómot adunk hozzá. 240 liter aceton hozzáadása után az elegyet 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük le. 7,88 kg krómsav, 8 liter víz és 6,77 liter kénsav elegyét adjuk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 23 C° alatt tartjuk. A keverést ezután rövid ideig még tovább folytatjuk. '. A reakcióelegyhez ezután 140 liter metilén^ kloridot, majd 350 liter vizet adunk. Az elegyet keverés köziben 30 C'° hőmérsékletre melegítjük. A vizes réteget elkülönítjük a szerves oldószeres rétegtől, ez utóbbit vízzel mossuk, 60 liter metanollal és 10 liter ecetsavval higítjuk, majd 6,5 kg cinkpor hozzáadásával debrómozzuk. Az oldatot dekantálással elkülönítjük a cinktől és 30 C° hőmérsékleten 8 liter tömény sósavat adunk hozzá. 30 perces keverés után 350 liter vizet adunk hozzá, a metilénkloridos réteget elkülönítjük, 10%-os nátriumhidroxidoldattal mossuk, majd a mosást semleges kémhatásig vízzel folytatjuk. A metilénkloridos oldatot ezután igen sűrű zaggyá pároljuk be, 140 liter aeetont adunk hozzá és újból betöményítjük. Lehűtés útján igen jó termelési hányaddal kapjuk a 16-alfa-metil-SHacetátot, op. 98—103 C°. - 3. példa: . V 10 g 5-pregnén-3-béta,16-alfa,17-alfa,21--tetrol-.20-on-21-acetát (op. 186—188 C°; [d]D = = — 30°, kloroformban), 200 mg jód és 50 ml aceton elegyét fél óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alatt, majd. bepároljuk és 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután 500 mg nátriumtio«zülfát vizes oldatát adjuk hozzá. 150 ml vízzel való hígítás útján 10,5 g 16-alfa-hid:roxi-monac-16,17-acetonidet kapunk, amely 213— 30 35 45 50
