152793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-alkil-19-nor-szteroidok előállítására
152793 bonsavak példáiként a következők említhetők: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kaprilsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, oleinsav, palmitinsav, sztearinsav, arahinsav, behénsav, lignocerinsav, cerotinsav, mentánsav, miricinsav, trimetilecetsav, dietilecetsav, hexahidrobenzoesav, ciklohexilpropionsav, ciklopentilpropionsav, ciklohexilvajsav,' citronellasav, undecilénsav, erikasav, benzoesav, fenilecetsav, fenilpropion- 10 sav, fenilvajsav, f enilpropiolsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pinelinsav és borkősav. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati célokra orálisan vagy parentálisan alkalmazhatók, szuszpenziók, olda- i5 tok, emulziók vagy szilárd gyógyszerkészítmények alakjában, rendszerint a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és kívánt esetben egyéb farmakológiailag aktív anyagokkal kombinálva. 20 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa. 25 4,9 g 7-a-metil-19-no>r-tesztoszteront 14 ;ml piridmben oldunk, majd 0 C° hőmérsékleten 3,3 ml benzoilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 18 óra hosszat szobahőfokon tartjuk, majd jeges 30 vízbe öntjük, amelyben előzőleg 3,5 g nátriumkarbonátot oldottunk fel. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, az éteres 'kivonatot 15%-os kénsawal, majd nátriumkarbonátoldattal, végül pedig semleges reakcióig vízzel mossuk. Víz- 35 mentes nátriumszulfáton történő szárítás után az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és 'metanol elegyéből többször átkristályosítj'uk. Ily módon 7 a-metil-19-nor-tesztoszteron-17-Jbenzoátot kapunk, 40 amely 172—473 C°-on olvad. 5 g fenti vegyületet 80 ml ecetsavanhidridban oldunk, 32 ml acetilkloridot és 3,2 ml piridint adunk hozzá, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot az- 45 után kissé lehűtjük és kis térfogatra pároljuk be, a maradékot pedig 50 ml etanol és 0,5 ml piridin elegyével felvesszük. Ezt az oldatot szárazra 'bepároljuk, majd a maradékot etanol és piridin elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a 50 7 a-metil-ll 9-nor-tesztoszteron-17-benzoát 3-enolácetátját kapjuk; ibolyántúli abszorbeiója Z-max- = 235 millimikron; e = 26 000. 4,5 g fenti anyagot 70 ml tetrahidrofurán és 140 ml 96%-os etanol elegy ében oldunk és eh- 55 hez az oldathoz\ szobanőf okon hozzáadjuk 4,5 g nátriumbórhidrid 90 ml 70%-os etanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük és híg sósavval elbontjuk. Az elegyet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, 60 amikor is fehér kristályos csapadék alakjában kapjuk a A5 -l a-metil-3 £17 i?-dihidroxi-ösztrén-17-benzoátot; ibolyántúli abszorbciót: ^max- — 230 millimikron, « = 12 000. 4 g fenti vegyületet 10 ml metilkloridban ol- 65 dunk és az oldathoz 4 ml tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőfokon tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd 100 g szilikagélen kromatograf áljuk. Petroléter és benzol 1:1 arányú elegyével eluálva, A5-7 a-metil-3 A-klór-17 ß-hidroxi-ösztrén-17-benzoátot kapunk; ibolyántúli abszorbció: ^max- = 230,5 millimikron, s = = 11000. 5,5. g fenti anyagot 150 ml metanol és 50 ml dioxán elegyében oldunk, majd 3 g káliumhidröxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban kis térfogatra pároljuk be, vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. Szilikagélen kromatografálva, A5 -3 ß-klor-1 a-metil-17 /?-hidroxi-ösztrént kapunk. 2. példa. 4 g A5 -3 ß-Mör-7 a-metil-17 /Miidroxi-ösztrént 6 ml piridinben oldunk, az oldathoz —5 C° hőmérsékleten 2,5 iml benzolt 'és 0,5 ml fenilpropionsavkloridot adunk. Az elegyet 15 óra hosszat 4 C° hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 10%-os kénsavval, azután vízzel, majd n-nátriumhidroxidoldáttal, végül pedig semleges reakcióig ismét vízzel mossuk. A kivonatot szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk; a maradékot szilikagélen kromatografálva, A5-Z ß-klór-7 a-metil-17 /í-hidroxi-ösztrén-17-feriilpropionátot kapunk, A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő S valeriánsavból, izókapronsavból, kaprüsavból, laurilsavíból és sztearmsavből származtatható 17Jészterek is. 3. példa. A 2. példában leírthoz hasonló módon állítható elő a zl5 -3 ^-klór-7 a-metil-17 /?-hidroxi-ösztrén-17-acetátja, ecetsavanhidrid felhasználásával. Ugyanilyen módon állítható elő a 17--propionát, 17-kaprilát és a 17-szukcinát is. 4. példa. 2 g J5 -3 i^-klór-7 • a-metil-17_ ^-ihidroxi-ösztrént 40 ml acetonban oldunk, majd 2,2 ml Jones szerinti 8 n krómsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük —5 C° hőmérsékleten, majd 5 ml metanolt adunk hozzá, az elegyet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot n-nátriumhidroxidoldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk. Az oldatot azután szárítjuk, majd szárazra bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon z/5 -3 /?-klór-7 a-metil-17-keto-ösztrént kapunk. . i 3
