152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására

152782 17 10 kor is 20-etiléndioxi-16«,17«,2;l-trihidroxi-4--pregneno-[3,2-e]-pirazoilt nyerünk. Az 1'-metil- és 2'-metil-20-etiléndioxi-16«,17« 21-trihidroxi-4-pregneno-[3,2-c]-pirazol keverékét a következő módon készíthetjük:' 5 1 g 20-etiléndioxi-16a,17«,21-triihidroxi-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont és/vagy fanmiátészterét 200 ml metanollal és 200 mg p-toluolszulfosawal szobahőmérsékleten állni hagyunk 2 óira hosszat. A reakciokeveréket vízzel felhí- 10 gítrjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilaoétátos kivonatot kétszer 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot megszárítjuk és vákuumban betöményítjük, amikor is a kivont 20-etiléndioxi- 15 -16«, 17«,l

21-trihidroxi-2-metöxiimetilón-4-pregnén-S-ont nyerjük. 500 • mg fenti 2-metoximetiilén-szá:rmazékot Í00 ml etanolt és 1 ml metilhidrazint nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen át 20 állni hagyjuk. A reakciokeveréket ezt követően etilacetáttal hígítjuk, kétszer 2 n kénsavval, kétszer 2,5 n nátriumíhidroxiddal, majd kétszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot ezután megszárítjuk, betöményítjük és fluor oszilen 25 vagy szilikagélen kramatografáljuk, amikor is r-metil- és 2'-metil^20-etiléndioxÍTl6a,17a 21--trihidroxi-4jpregneno-[3,2-c]-pirazolrt kapunk. 90 mg 20-JetiléndiiOxi-16«,17a,21-trihidroxi-2--hidroxi-metilén-4-pregnén-3-ont és formiátész- 30 ter-származékát, valamint 0,028 ml fenilhidra- _ zint nitrogénlégköríben visszafolyató hűtő alatt forralunk 1,2 ml abszolút etilalkoholban kb. 50 percig. A reakeiókeveréket szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá és a terméket amorf szilárd 35 anyag -formájában nyerjük ki. Ezt újból feloldjuk 8 ml metanolban és 2 ml 1 n metanolos nátriummetoxidban, majd nitrogénlégkörben 10 percig állni hagyjuk. Az alkoxidot ecetsavval , semlegesítjük ós a keveréket etilacetáttal hígít- 40 juk, majd vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk,- az oldószert ledesztiláljuk, majd 2'-fenil-20-'etiléndioxi-16«,17«,21-trihídroxi-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt kapunk. Az l'-tfenii- és 2'-fenil-etiléndioxi-l'6«,17«,21- 45 -trihidroxi^pregneno-^S^-cJ-pirazol keverékét a következő módon készítjük: 1 g 20-etiléndioxi-16«,17a,21-trihidroxi-2-hidr,oxi-metilén-4-pregnén~3-ont és formiátészterszármazékait 200 ml mietanollban 200 mg p-to- 50 luolszulfoisavval szobahőmérsékleten két óra hosszat állni hagyjuk. A reakciókeveriéket ezután vízzel hígítjuk és etilacetáttal extnaháljuk. Az etilacetátos kivonatot kétszer 2 n nát- ' riumhidroxiddal, majd vízzel mossuk. Az etil- 55 acetátos kivonatokat ezt követően megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Savval kezelt alumíniumoxidon való kromatografálás és éterkloroform eleggyel való eluálás után 20-etilén-dioxi-li

6«,17«,21-trihidroxi-2-metoximetléin-4- 60 -pregnén-3-ont kapunk. x500 mg fenti 2jmetoximetil'én-szteroid származékot 100 ml etanolt és 1 ml fenilhidrazint Hitrogénliégkörben addig melegítünk, amíg oldatba megy, majd szobahőmérsékleten nitro- g5 génlégkŐrben éjjelen keresztül állni hagyjuk. A reakciókeveréket etilaeetáttal hígítjuk kétszer 2 n kénsavval, kétszer 2,6 n nátriumhidroxiddal és kétszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatokat ezután megszárítjuk, töményítjük és Floriszilen (2,393.625 sz. amerikai szabadalom szerint készített aktivált magnéziumszilikát termék), vagy szilikagélen kramatografáljuk, amikor is a megfelelő l'-fenil- és 2'-fenil^20-etiléndioxi-16cl

,17«,21-trihidroxi-4-pregneno-[,3,2-e]-pirazolt kapjuk. 115,5 mg 20-etiléndioxi-16«17a!

21-trihidroxi-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont és/vagy formiátészterét 2,5 ml etanolban szuszpendálunk és 24,5 mg nátriumaóetáttal kezeljük, majd még 48,5 mg p-tfluor-fenilhidrazihhidrokloridot is adagolunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiűzzük és a reakciokeveréket gyorsan a forrpont hőmérsékletére emeljük. Egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután a keveréket szárazra pároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, az éteres fázist háromszor 2,5 n sósavval, háromszor 2,5 n nátriu'mhidroxiddal, végül vízzel mossuk. Az éteres fázist magnéziumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuuiríban szárazra pároljuk. A maradékot 12 ml metanolban és 2,0 ml 1,33 n metanolos natriummetoxidiban újra feloldjuk és nitrogénlégkörben 10 percig állni hagyjuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük és a reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk. Az oldatot leszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, amikor is 2'-(p-fiuorfenil)-20-etiléndioxi-16«,17«,2,l-trihidroxi-4-pregneno-[3,2--c]-pirazolt nyerünk. Az r-(p-fluorfenil)- és a 2'-(p^fluorfenil)-20--etiléndioxi-16«, 17«, 2!l-trihidroxi-4-pregneno-[3,2-c]~pirazol keverékét a következő rnódon állíthatjuk elő: 1 g 20-etiléndioxi-16«,17«,21-trihidroxi-.2-hidroximetilén-4-pregnién-3-ont és/vagy ennek formiátészterét, valamint 200 ml metanolt és 200 mg p-toluoliszulfosavat elegyítünk és szobahőmérsékleten két óra. hosszat állni hagyunk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat kétszer 2 n nátriurnhidiroxiddal, majd vízzel mossuk» Az etilacetátos kivonatot ezután megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Savval kezelt alumíniumoxidon való kromatografálás és éter : kloroform eleggyel való eluálás után 20-etiléndioxHi6«,17«,:21-trihidiroxÍH2-metqximetilén-4-pregnén-3-ont kapunk, 500 mg fenti 2-imetoximetilén-száirmazékot, 100 ml etanolt és 1 ml p-fluorfenilhidrazint nitrogénlégkörben addig .melegítünk, amíg oldatba megy, majd nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakciokeveréket ezután etilacetáttal hígítjuk, kétszer 2 n kénsawal, kétszer 2,5 n nátriumhidroxiddal és kétszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatokat ezután megszárítjuk, betöményítjük és savval kezelt aluimíniuimoxidon kromato gráf áljuk, amikor is l'-(p-tfluorfeni])- és 9