152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
152782 19 20 2'-(p-fluOTfenil)-20-ettMiriid!ioxi-16^17«121-tri(rd oxi-4-píregnenö-[3,2-c]-pirazolt kapunk. A fenti műveletek alkalmazásával azonban fenilhidrazin helyett egyéb, a találmány szerint alkalmazható szubsztituélt hidrazin reagenssel 5 a megfelelő 1'- és 2'-szubsztituált 20-etiMndi-Qxi-iea^Ta^l-triMdroxi-e-pregnenO-P'^i-cljpirazolokat kapjuk. 2,9 g 20-etiléndioxi-16« 17a2ll-trihidroxi-4-/-pregneno-[3,'2-c]-pirazol, 100 ml metanol és 6 10 ml hígított kénsav (ezt úgy készítjük, hogy 8 ml koncentrált kénsavat oldunk 100 ml vízben) keverékét visszafolyató 'hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményíítjük. A terméket etilacetáttal extraháljuk 15 és a kivonatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, sósavval és vízzel mossuk. A reakciókeveréket magnéziumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk, amikor is 16«,17«,21-trihidpoxi-20--oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt kapunk. 20 100 mg 16«,17«,2ll-trihidroxi-20'-oxo-'Hp!regneno-[3,2-c]-pirazolt 3 percig 10 ml acetonnal, (amelyhez 1 csepp koncentrált sósavat csepegtettünk) melegítünk, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciökeve- 25 réket ezután hígított nátriumhidrogénkarbonát oldatra öntjük és etilacetáttal extriaháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, szárított magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk, amikor is i 21-hidroxi-16«,17o-izoprapili- 30 déndioxÍj2.0l -oxo-4-pregneno-{3,2-c]jpLnazolt kapunk. A fenti műveletekkel összhangban azonban valamely aldehidből vagy ketonból ekvivalens mennyiségeket felhasználva a megfelelő 16«, 35 17«-acetált vagy -ketált nyerjük. 500 mg 21-hidroxi-16«,17«-izopropilidéndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2-'c]^pirazolt 25 ml 2,3--dihidropiránban szuszpendálunk. Pár csepp koncentrált sósavat adagolunk hozzá és mág- 40 neses keverés közben a keverést 6 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot petroléterrel trituráljűk és metilénklarid és petroléter, vagy éterpetroléter elegyből atkristályosítjük, amikor is 45 2i l-tetráhidropiiraniloxi-l'6«,17 ÍJl -izopropihdéndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt kapunk. 5. példa 50 A következő műveletékkel a d) reakcióvázlaton vázolt módszer szerint a 2)l-hidroxi-16«,17a -izopiropilidéndioxi-20~oxe~4-pregneno-[3,2-*c]-pirazol 21-acilszármazékait állíthatjuk elő főként 2:lJhid:roxi-lí6«,17«-izopropihdéndioxi-20- 55 -oxo-4-pregneno-[3,2^c]-pirazol kiindulási anyagból, de ez a módszer általánosan alkalmazható az összes (N-hélyzetben nem. szubsztituált szteroidcnpirazolokra, amelyeket a b) reakcióváz- < laton a 13A és 13B általános képletek, a c) 60 reakcióvázlaton pedig a 26A és 25B általános képletek jellemeznék. 100 mg 21-hidroxi-16«,17«-izopropilidéndioxi-20-oxo-4-pregnenD-f3,2-c]-pirazolt 2 ml piridinben oldunk és éhhez 2 ml ecetsavanihidridet 65 adagolunk. A keveréket éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeverékhez víz és jég keverékét adagoljuk. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Áz etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1' n kéhsawal, telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, (amíg a vizes fázis semleges lesz). Az etilacetátos oldatot ezután mintegy 40 C° körüli hőmérsékleten desztilláljuk, amikor is víz hozzáadására az N-acetil-21-hidroxi-16a,17«-izopropiilidéndioxi^O-oxo^Hpregneno-fS^-cj-pirazol-21-acetát kiválik és ezt kiszűrjük. A fenti műveletek megismétlésével azonban ecetsavanhidrid helyett akvivalens mennyiségű más acilezőszer felhasználásával a megfelelő acilszármazékok nyerhetők. 5,73 g N-acetil-21-hidroxi-16«,17a-izopropilidéndioxi-20>-oxo-4-pregneno-[3,2-'c]-p!Í:razol-'21-acetátot 60 ml 80 té:rf.%-os ecetsavban visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat forralunk. Ezt az oldatot 400 ml jéghideg vízzel felhígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat vízzel és telitett vizes nátriurahidrogérikarbonát olattál mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk .vákuumban. A maradékot 150 ml aeetotnfoan, amely 2 ml 70%-os perklórsavat tartalmaz, feloldjuk. Félóra eltelte után vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá és az aoetont vákuumban eltávolítjuk. A terméket kloroformmal extriaháljuk és vízzel mossuk, megszárítjuk és a kloroformot desztillálással eltávolítjuk, amikor is semleges alumíniumoxidon való kromatografálás után 21-hidroxi-16«, 17«-izopropilí déndioxi-20-oxo-4-pregneno-f3,2-c]^piirazolt kapunk. 6. példa 21-hidroxi~16alfa,17alfa-izopropüidéndioxi-20--oxo-4-pregneno-[3,2-cppirazol N-acilszármazékainak készítését a d) reakcióvázlaton közölt módszer szerint végezzük. Jóllehet a műveletek 21-tetrahidropÍ!raniloxi-li 6alfa,17alfa-izopropili-d éndioxi-2 O-oxo-4-pr egneno- [ 3,2-c] -pir azolra vannak leírva, azonban általánosan is alkalmaz-, hatók az összes N-helyzetben nem szubsztituált szteroidO'-pirazolra, amelyéket a) reakcióvázlaton a 12A és 12B általános képletékkel (RÍ = H) és a c) reakcióvázlaton a 26A és 26B általános kepeietekkel (Rx = H) jellemzünk. 100 mg 21-tetrahidropiraniloxi-16alfa,17alfa-TÍzopropiilidéndioxi-20-oxo'-4-pregneno~<[3,2-'c]-pirazolt 2 ml piridiniben oldunk és ehhez 2 ml ecetsavanhidridet adagolunk. A reakciókeveréket éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, amikoris N-acetil-21-tetrahidropiranioxi-16«,17a -izopropilidéndioxi-2i0! -oxo-4-pregneno^[3,2-c]-pira~ zolt kapunk. A fenti műveletek alkalmazásával , azonban ekvivalens mennyiségben ecetsavanhidrid helyett valamely más acilezőszert felhasználva a megfelelő N-acil-származékokat kapjuk. Az így kapott terméket további tisztítás nél-10
