152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
5 17öy21-trilhidroxi-'6«-imetil^2)0L oxo-4-jpregin€no-[3,i2-e]-pirazol, li6«,17«,2)l-trühidroxi-20-oxo-4,6--pregnadieno-[3,2~c]-pirazol, 6-klorJl6«,17«,21--trihidroxi^20-oxo-4,6-|pregnadieno-[3,2-c]-pirazol, 6-fluor-16'«17«,i21-Jtriihidroxi^20-oxo-4,'6-preg- 5 nadieno-[3,2~c]-pirazol, 16«, 17« 21 -Jtriihidroxi-6-"metil-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pirazol. A találmány oltalmi köre magáiban foglalja az előbb felsorolt vegyületek 16«,17«-íac0táljait és -ketáljait, valamint a szóbanforgó vegyületek io 1'- és 2'-alkil-, 1'- és 2'-eikloalkil-, 1'- és 2'-arálkil-, valamint az 1'- és 2'-arilszármazékait. Az 'N-szuibszitituált 21-hidroxi-16«,17a -dihidroxi-(aeetál- vagy ketál)-2íO-oxo-4-pregneno- vagy (4,6-.pregnadieno)-[3,2-c]-'pirazolók 21-acilszár- 15 mazékait úgy készítjük, hogy a 2il-hidroxi^származékokat valamely szerves bázis, mint piridin jelenlétében egy ekvivalens acüezőszerrel, pl. benzoesiävanhidriddel, terc. butil-acetilkloiriddal, rövidszénláncú alkánkarbonsavanhid- 20 riddel, mint ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel vagy rövidszénláncú alkanoilhalogeniddel Vagy több bázisú anhidridekkel, mint ß-, ^-dimetil^glutársavanhidriddel, borostyánkősavanhidriddel és hasonló szerekkel kezeljük. 25 A találmány szerinti N-helyzetben nem. szubsztituált [3,2-c]-Hpirazolszteroidok 21^aeilszármazékait úgy állítjuk elő, hogy az utóbbi vegyületet 2 ekvivalens, acilezőszerrel reagáltatjuk, amikor is az N-iacil-2>l-acilátokat nyerjük, ha 30 ezt vizes ecetsavval melegítjük, akkor az N-acilcsoport szelektív módon eltávolítható (1. d) reakicióvázlat 36 és 27 képletek). N A találmány szerinti 21-hidroxi^vegyületek N-nacil-származékait úgy állítjuk elő, hogy az 35 N-Jielyzetben nem szubsztituált 21-4etrahid'ropiraniloxi-származékdkat valamely szerves bázis, mint piridin jelenlétében valamely acilezőszerrel, pl. rövidszénláncú karbonsavval, karfoonsavanhidriddel, vagy karbonsavkloriddal, mint 40 benzoesavanlhidriddei, terojer butilaeetilkloriddal, ecetsavanihidriddel, propionsavahhidriddel, vagy ß~, A-dimetil-glutársavianhidriddel, borostánykősavanhidriddei és hasonló vegyületekkel reagáltatjuk. A 2il-tetra'hídropiraniloxi-csopor>t ezt 45 követően a szteroid metianolos oldatának p-toluolszülfosaWal való kezelésével eltávolítható [1. d) reakicióvázlat 28 és 29 képletszámú vegyületek]. Abból a célból, hogy a találmány szerinti 50 N-szübsztituált szteroido-tpirazol-vegyületek 21--hidroxi^csoportját fe) reakcióvázlait 13, 25, 29 képletszámú vegyületek] a megfelelő 21-dezoxiszármazékká (33 képletű vegyület) átalakítsuk, ahhoz- a 21-h)id i roxiszármazékot először vala- 55 mely nem vizes bázisban mertánszulfokloriddal a (30) általános képletű 21-meziláitszárimazékká alakítjuk át. A 21-meziiátot valamely alkáli- ' jodiddal melegítjük a (32) általános képletű 21-jódszteroid előállítására, amelyeit ezt köve- 60 tőén valamely alkáMfámblszulfittal reagáltatunk a (33) általános képletű 21-dezoxiszármazék kinyerése végett. A találmány szerinte N-taelyzetlben nem szuibsztituált szteroádcHpirazol-száirm.azékok 21-hidr^ 65 6 oxi-csoportjainiak [e) reakcióvázlat 13 és 25 képletszámozású vegyületei] 21-dezoxiszármazékokká való átalakítására az N-<helyzetben nem szubiszitituált szteroidokat először N-karbamoil-származékokká alakítjuk át oly módon, hogy káliumoianát metianolos oldatával, melyhez sósavat adagoltunk, reagáltatjuk. Az N-karbamoil-származékot azután az e) reakcióvázlaton megjelölt különböző származékokká alakítjuk át. Az N-karbamail-csoportot végül salétromsavas kezeléssel eltávolítjuk. A találmány szerinti 2il-dezöxi~száirmazékok közé az alábbiak tartoznak: 16«,17«-diihidroxi-20-oxo-4jpregneno-[3,2-c]-pirazol, , 6«-klór-16«, 17«^ddhidroxiJ 20^oxo-4-ipregneno-{3,i2-c]-pirazol, 6«nfluor-16P',17ö-dilhidroxi-aO-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pinazol, liÖa^lY^diihidroxi-ea-metil-^O-oxo-4-pregneno-.[3,2-c]-pirazol, 16«,17«-dihidroxi-20~oxö-4,6-p;regnadieno-[3,2-c]-pirazol, 6-Jklór-16«,17 a -dihidíroxi-20-oxo-4,6-ipriegnadíeno-[3,2-c]-pi;razol, 6-fluoi r-16«,17«^dihidroxi-20-oxo-4,6-pregniadieno-(3,2i-c]-pirazOl, 16«,17«-dihidroxi-6-mietil-20-oxo-4,6-pregnadíeno-[3,2-c]-pirazol. A találmány oltalmi köre az előbbi vegyületek 16ct ,17 et -tacetáll- és -ketálszármazékait, továbbá az 1'- és 2'-acil-, az 1'- és 2'-^alkil-, az I'- és 2'-cikloalkil- és az 1'- és. 2'-arilszlármazékokat is magában foglalja. Az eddig felsorolt vegyületek 21-fluor-származékait úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő 21--mezilátszármazékokat valamely alkálifluoriddal, célszerűen valamely oldószerben, mint dimetilformamidfoan reagáltatjuk. A fentiekben felsorolt vegyületek 21-klór-száir>mazékait úgy készítjük, hogy a 2'1-mezilátokat litiumkloriddal reagáltatjuk valamely oldószerben, mint dimétilf ormaimidbán. A 21-dihidrogénfoszfátészterek a megfelelő 21-jódszáraniazékokból állíthatók elő, ha azokat ezüstfoszfiát és foszforsav keveréklével reagáltatjuk. A mono- és dialkálifétosók úgy állíthatók elő, hogy a dihidrogénfoszfátésztert valamely alkálifémhidroxiddal reagáltatjuk. További alkálifémimetoxidokikal való kezelés útján az N-aeil-(Ri =aeil) származiékokait a szabad amin (Rj—H) dialkálifémsójává alakíthatjuk át, mely utóbbiból a dihidrogénfoszfát ioncserélő gyantán való reagáltatássial nyerlhető ki [1. e) reakcióvázlat (34) képletű vegyület]. A fentiekben felsorolt sziteroido-[3,.2-c]-pirazolok a megfelelő savakkal sókat képeznek, így hidroklorid-, szulfát-, klorát-, perklorát-, pikrát- és triklóracetát-sót. "A találmány oltalmi körébe tartóznak az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek az előbbi szerkezetű szteroido-[3,2,-c]Hpirazolokat tartalmazzák. ; Az a) realkcióvázlaton fel nem tüntetett zf4 ' 6 vegyületekkel is hasonlóképpen végbemennek a felsorolt reakciók. Az R2 szubSztituens az (1), (2), (3) és (4) általános képletű vegyületek esetében hidrogént vagy . metilHCSoportot, míg a (8) és (9) általános képletű vegyületek esetében hidrogént, mietilcsoportot, klór vagy fluort 3
