152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
I 3 zinnal reakcióba lépnek, amikor is a megfelelő szteroickH[3,i2-e]-pirazolokat nyerjük. Ha a 2-Wdroximetilén-vegyületet, valiamely savas reagens, mint p-toluolszulfosav jelenlétében valamely rövidszónláncú alkanollal reagáltatjuk, akkor a megfelélő 2-alkoximetilén vegyületek képződnek. Ha a 24iidroxiiraetilénvagy 2-alkoximetilén-szármiazékot vagy a két vegyület keverékét monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk, akkor a b) reafccióvázlaton 12A és 12B valamint a c) reakcióváziaton 23A és 23'B általános x képletű szteroido-[3,2~q|-pirazolokat képezhetjük. Az A és B jelölésű izomérek 1'-(helyzetben szuhsztituált szteroido-[3,2r-c]-pirazoloklat, ill. 2'-helyzetben szubsztituált szteroido-{3,2-c]-pirazolükat jelentenek. Ha a 2-hidroximetilén-vegyületet közvetlenül reagáltatjuk valamely monoszubsztituált arilhidrazinnal, anélkül, hogy a 2-alkoximetilén-szármiazékot képeznénk, akkor általában az egyik izomer képződik túlnyomó arányban, míg ha a 2^alkoximetilén-vegyületet valamely monoszubsztituált arillhidrazinnel reagáltatjuk, akkor jelentős mennyiségben mindkét izomért kapjuk. Ha a reakciókat monoszubsztituált alkiihidnazinnel végezzük, akkor akár 2-hidroximetilén-szteroid, akár 2-alkoximetilén-szteroid kiindulási anyagokból a monoszubsztituált aikil-ihidrazinok keverékét kapjuk. Izomérek keveréké nyerhető akkor is, ha a monoszubsztituált hidrazint valamely 2-!hidroximetilén-vegyülettel reagáltatjuk, mely utóbbi változó mennyiségben 2Halkoximetilén-vegyületet tartalmaz. A 2^alkoximetilén-vegyület szennyezés a műveleti körülményekire vezethető vissza, pl. a 2-hidiroxiimetilén-Jvegyülebből a savat nem távolítottuk el teljesen és az átkristályosíítást alkoholnyomok jelenlétében végezzük. Bármely formiátészter csoport eltávolítható a képződött szteroido-[3,2-^c]-pirazolból, ha azt mintegy 2 óra hosszat etanolos káliumhidroxid oldattal visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható monoszubsztituált hidrazinokat a következőkben soroljuk fel: alkilhidrazinok, mint metilhidrazin, etilhidrazin, propilhidrazinok, butilhidnazinok, béta-thidroxietálhidrazin, cikloalkilhidrazinok, aromás és heterociklusos csoportokból leszármaztatható monoszubsztituált hidrazirrök, mint fenilhidrazin és szubsztituáM fenilhidrazinok, mint o-, m- és p-halogénftenilhidrazinok, o-, ím- és p-tohlhidrazinok, o-, m- és p^alkoxifenillhidrazinok, o-, in- és pHiútrofenilhidrazinok, l-(hidrazino-na£talinok, 2-faidrazino-piridin, 34údrazincnpiridin, 44iid!razino-piridm, 24üdrazinotiofén, 3-Mdnazinotiofén, 4-Jiidrazinopiridinoxid, 2-hidrázinopirimidin, aralkilhidrazinok, mint benzillhidrazin és feniletilhidrazin. A fenti szulbsztituált hidrazineknek megfelelően az alábbi N-szuibsztituált szteroido-[3,2-c]-ipirazolok képezhetők: Nnalkil- mint N-.metil-, N-etil-, íN^butil-, N-propil-, N~(béta-hidroxietil)-, N-cikloalkil-, valamely aromás vagy heterociklusos gyökből leszármaztatható N-szubsztituált származékok, mint N-fenil-, és 4 N-szubsztituált fenilszármazékök, mint o-, m-és p-halogénfenil, o-, m- és p-tolil-, o-, m- és p-alkoxifenil-, o-, *m- és p-nitrofenil-, N-(l"-naftil)-, i N-(2"^piridil)-, N-(3'%piridil)-, N-(4"-5 -piridil)-, N-(4"-piridiloxi)- N-(2"-piridimidil)-, N-(2"-tienil)-, N-(3"-tdenil)-, N-aralkil-, mint N^benzil- és N»feniletil-szteroido-[3,i2-e]jpirazolok. Az N-alkil-szteroid'0^f3,2-c]-p<irazolok elkészít-10 hetők az N-helyzetben nem szubsztituált szteroido-[3,2^c]-pirazolok direkt alkilezésével is. A b) reakcióvázlaton feltüntetett (10) általános képletű vegyülettel szemléltetjük, hogy ilyenkor az oldalláncot íe^Ho-acetál- vagy 15 ketálesoporttal, míg a 2'Wielyzetű szénatomot pedig tetrahidropiranil-osoporttal védhetjük. A szteroid oldallánca a 2{Wielyzetű szénatomon egy etiléndioxi-esoporttal védhető, mint azt a c) reakcióvázlaton (21) általános képletű vegyü-20 lettel szemléltetjük. A 21-tetrahidropiraniloxi-1601 ,17«-(aoetál vagy ketál)-4-pregnen-(vagy 4,6jpregnadien)-3,20-diont az a) és b) reakcióvázlaton 1—'10 általános képletű vegyületsorral szemléltetett módon 25 készíthetjük az ismert 17«,2ll-dihidroxi-4-pregnén-3,20^dionból kiindulva. A részletes műveleti leírást az 1—3. példákban közöljük. A 20-etiléndioxi^21-aeilát az ismert 17a,21-di'hidroxi-4-pregnén-3,20-dionfoól állítható elő a 30 c) reakcióvázlaton feltüntetett módon, melynek részletesebb műveleti körülményeit a 4. példában ismertetjük. A l'6a,17a ^dilhidroxi-szteroid oly módon alakítható át 16«17«-aoetál vagy -tetál-szárma-35 zékká, ha azt valamely L 0 = C \ 40 M általános képletű kiarbonil-'reagenssel reagáltatjuk, mely képletben L és M hidrogént, alkilvagy árucsoportot jelent, vagy azzal a szén-45 atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely cikloallkil^csoportot képezhetnek. Például a szabad 16« 17a,21-triol valamely ketonban vagy aldehidben képzett szuszpenzióját nyomnyi mennyiségű perklórsawal kezeljük és ad-50 dig keverjük szobahőmérsékleten, amíg teljesen oldatba megy. Az erre a célra előnyösen használható ketonok és aldehidek közül az aeetialde'hidet, metiletilketont, ci'klohexanont és acetofenont soroljuk fel. A találmány szerinti el-55 járás egyik előnyös kiviteli módja szerint aceton reagenst alkalmazunk. A l'6a ,17«-acetonid csoport 60%K>s hiangyasawal rövid melegítés útján lehasítható. A találmány szerinti eljárással nyert vegyü-60 letek közül többek között a következőket soroljuk fel: 160l ,17«,21-trihidroxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazol, 6«-4klór-l 6«, 17«,21^trihiidroxi-20-oxo-4--prégneno-[3,2-c]-pirazol, 6«-íluor-16«,17a,21-tri-65 hidroxi-20-oxo-4Hpregneno-i[3,2^c]-ipirazol, 16«, 2
