152771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-aminometil-ciklohexán-karbonsav antifibrinolitikus hatású izomérjének előállítására

IBS?'?! 11 12 loihexán-^carboiisav vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint alifás alkohol, előnyösen valamely magas forrpontú alkohol, glikol, glikolészter vagy dimetilszuKoxid, továbbá valamely közömbös aromás oldószer, mint 'benzol vagy ennek alkilcsoponttal helyettesített származékai, mint pl. toluol vagy xilol alkalmazhatók. A termék tisztítása előnyösen pl. kationcserélő-kromatoigráfiával történhet. Az inaktív 4-aminonietil-ci'klohexán-klarbonsav Izomernek aktív izomerré való átalakítása gyakorlatilag pl. az alábbi módon folytatható le: 3. példa ' r • Inaktív 4-aminometil-tiklohexán-karbonsav átalakítása aktív izomerré nátriumamiláttal előállítása önmagukban ismert módszerekkei, á kívánt kiszerelési módnak megfelelő és a hatóanyaggal 'összeférő vivőanyagok alkalmazásával történhet. Néhány ilyen gyógyszerkészítmény 5 előállításának gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik közelebbről; megjegyzendő azonban, hogy az eljárás lehetséges kiviteli módjai nincsenek ezekre a példákrakorlátozva. 10 157 g 4-aminometil-cil

klohexán-karbonsavat, 20 amelyet 4-aminometil-foenzoesav hidrogénezése útján állítottunk elő és amely kb 10% aktív 4-«miniametil-ciklohexán-karbonsav izomért tartalmaz, hozzáadunk 2 liter nátriumamilát-oldathoz, amelyet 92 g nátriumból és 2 liter 130— 25 132 C° forrpontú technikai amilalkoholíbóí állítottunk elő. A Veakcióelegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az alkohol feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot 2 liter víz- 30 ben oldjuk és kationcserélő gyantán (Aimberlite IRC '50, Rohm and Haas gyártmány) vezetjük át az oldatot. Az eluátumot kis térfogatra (kb. 200 ml vagy valamivel több) pároljuk be és az oldott 4-aiminometil-ciklohexán-karbonsavat a 35 forró oldattoól aceton hozzáadása útján lecsapjuk. Ily módon 95 g aktív 4-aminometil-ciklohexán-karbonsavat kapunk. A szüredékből további bepárlás és acetonos lecsapás útján az aktív további 4-amdnometil- 40 ciklohexán-karbonsav mennyiség nyerhető ki. A kapott termiek az antifibrinolitikus aktivitású ' 4-aminometil-ciMohexán-karbonsav izomerré számítva legalább 95%-os tisztaságú; ez a termék további tisztítás vagy dúsítás nélkül 45 közvetlenül felhasználható klinikai alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. A 3. példában leírt eljárást más alkálifémamilátokkal vagy egyéb alkálifém-alkoholátokkal is lefolytathatjuk. Lefolytatható továbbá az 50 eljárás oly módon is, hogy a fentemlített közömbös oldószerek alkalmazásával valamely .alkálifémet vagy más fentemlített alfcálifémvegyületet használunk fel az átalakítás végrehajtására. 55 Az aktív 4-aminometil-ciklolhexán-kairbonsavnak és az inaktív izomernek a 4-aminometil-riklohexán-karfoonsav izomérelegyből való elkülönítéséré, valamint a termékek mennyiségi meghatározására és azok antifibrinolitikus ak- 60 tivitásának mennyiségi meghatározására a fentebb ismertetett módszereket alkalmazhatjuk. Az antifibrinolitikus aktivitású 4-aminometil-ciklohexán-karfbonsavat hatásos adag-menynyiségekben tartaltaazó gyógyszerkészítmények 65 4. példa Parenterális alkalmazásra szolgáló oldat előál-15 lítása Injekció céljaira szolgáló oldatot oly módon állíthatunk elő, hogy 100 g antifiíbrinolitikus aktivitású 4-aminometil-ciklohexán-karfoonsav izomért (amely az aktív izomerre számítva 95°/(r

os tisztaságú) 1000 ml steril vízben oldunk. A vizes oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és 10 ml-es üvegcsékbe osztjuk el; az így kapott 10 ml-es oldat-adagok 1 g aktív 4-aminometil-'Ciiklohexan^karibo risavat tartalmaznak. A lezárt üvegcséket autokláviban 30 percig sterilizáljuk 120 C° hőmérsékleten. 5. példa Elixír előállítása Az alábbi összetételű elegyet állítjuk elő: aktív 4-aminometil-cikloihexán-karbonsav izomer 950

/(ros tisztaságú 105 g szorbit, 70%ros vizes oldat 100 g citromsav 2 g szorbinsav 0,5 g nátrium-ciklamát 5 g narancs-aroma 4 g vízzel feltöltve 1000 ml-re. Az aktív 4-aminometil-ciklohexánrJíarbonsav izomért, a citromsavat, szorbinsavat és nátriumciklamátot feloldjuk ionmentesített meleg vízben. Ezután hozzákeverjük a szorbit-oldatot, az elegyet lehűtjük és hozzáadjuk a narancs-aromát. Végül az elegy térfogatát vízzel 1000 ml-re töltjük fel; az így kapott oldat ml-enkkit gyakorlatilag 0,1 g aktív 4-aminometil-eiklóhexán-karbonsavat tartalmaz. 6. példa Tablettázott készítmény előállítása Tabiettánlkint 500 mg aktív 4^aimánometil-ciklohexán-karbonsav izomért tartalmazó készítményt az alábbi összetételű keverékből állítunk elő: 6