152771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-aminometil-ciklohexán-karbonsav antifibrinolitikus hatású izomérjének előállítására
9 2. példa Aktív 4-aminometil-ciklohexán-karbonsav izo- • mér előállítása amiinometil-ciklohexán-Mietanolból. 5 143 g 4^iminometil-tiklohexán-metanol (118 C° op.) és 270 g nátriumkarbonát elegyéhez 3,5 liter toluolban hidegen hozzácsepegitetünk 100 ml benzolban oldott 140,5 g benzoilkloridot; l!) a hozzácsepegtetés közben hűtjük a reakcióelegyet. 5 órai reakcióidő folyamán a reakcióelegyet szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, majd 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután leszűrjük. Ily módon 70%-os 15 termelési hányaddal kapjuk a 4-t>enzoil-aminometil-ciklohexán-tmetanolt. 170 g 4-benzoil-arninometil-ciklohexán-metanol, 2000 ml víz és 7 g nátriumhidroxid elegyéhez 1,5 óra alatt, 40 C° aliatti hőmérsékleten 20 hozzáadunk 109 g káliumipermanganátot. A reafccióelegyet 'éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket sósavval megsava"nyítjuk ós lehűtjük. Olajos réteg ' válik külön; ily módon olajszerű termékként 25 60%-os termelési hányaddal kapjuk a 4-benzoilaminometil-cikldhexán-karbonsavat. 81 g fenti módon kapott 4-benzoil-aminometil-ciklohexán-kiarbonsav közbenső termék és 700 ml 18%-os sósav elegyét 16 óra hosszat for- 30 raljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet eredeti térfogatának 25%-ára pároljuk be, majd leszűrjük. A szüredéket szárazra bepároljuk. Ily módon 98%-os termelési hányaddal kapjuk a 4-aminoanetil-ciklohexán-karfoonsavat. 35 49 g fenti módon kapott 4-aminometil-ciklohexän-karbonsavat 500 ml desztillált vízben oldunk és az oldatot 500 ml kromatográfiai gyantára (Ambarlite IR 4 B, H-alakban a Rohm és Haas oég, Phiiadelplhia, gyártmánya) visszük 40 fel, majd a gyarutára kötődött terméket 2 liter desztillált vízzel eluáljuk. Az oldatot 100 ml térfogatra pároljuk be, majd 500 ml aoetont adunk hozzá, a levált 4-iaminometil-ciklohexán-ikarbonsav aktív izomért szűréssel elkülönítjük. Ho- 45 zam; 75%. Az ily módon kapott aktív 4^aminometil-ciklohexán-karbonsav legalább 90%-os tisztaságú; ebben az állapotban közvetlenül is felhasználható, ha azonban vizes acetonfoól még 50 egyszer átkristályosítjuk, akkor legalább 95%-ös tisztaságban kapjuk a 4-aiminometil-cikloihexán-karbonsav aktív izomérjét. 2a. példa 55 Aktív 4-aminametil^ciklohexán-ka(rlbonsav-izomér előállítása brómmetil-ciklohexán-rmetanolból. 60 Egy alacsony forrpontú oldószerekkel dolgo,Z<5 extrahálókészülékben 640. g 1,4-cikIohexándimetanolt (op. 65 C°) 900 g 48%-os brómhidrogénsawal elegyítünk. A reakcióelegyet 100 C° hőmérsékletre hevítjk, majd 1001 —140 C° közötti 65 10 forrpontú petróleummal 48 óra hosszat folytonosan extralháljuk. A petróleuimos kivonatot vákuumban frakcionáljuk. Hy módon 50%-os termelési hányaddal kapjuk a 4-lbrómmetil-ciklohexán-tmetanolt, amely 10 mm Hg-oszlop nyomás alatt 120—150 C°-on forr. 900 ml tömény salétromsavhoz hozzáadjuk 5 g 4-ibrómmetil-ciklolhexán-metanol és 10 ml salétromsav felmelegített elegyét. A fenti elegyhez 25—40 C° hőmérsékleten 3 óra alatt hozzáadagolunk 475 g 4-forómimetüciklohexán^metanolt. Az elegyet további 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 70 C°-ra melegítjük fel. 40 percig 70 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 10 C'-ra hűtjük le és 400 ml hideg vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot 2 liter 1,5 mólos nátriumkaribonátoldatban oldjuk. Az öldiatot leszűrjük és a szüredékből a 4-brómmetil-ciklohexán-kar,bonsavat annyi sósav hozzáadásával, amennyi az alkalikus oldat semlegesítésére elegendő, lecsapjuk. 50%-os hozammal kapjuk a terméket. 260 g fenti módon kapott 4-brómmetil-crklohexánkarbonsavat hozzáadunk 2600 ml tömény vizes ammómumihidroxidoldaithoz. Az elegyet 100 óra hosszat 25 C° hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra bepároljuk és a maradékot 1 liter forrásban levő metanollal kétszer extraháljuk. Így 40%-os termelési hányaddal kapjuk a 4-armnometil-<;iklohexán-&arl bonsav aktív izomérjét. / Az ily módon előállított aktív 4-aminometil- I -ciklohexán-Jsarbonsav izomer legalább 95%-os | tisztaságú; ez a termék további tisztítás nélkül felhasználható gyógyászati célokra. Olyan esetekben, amikor a 4-aminometil-ciklolhexán4carbonsav szintézise során 4-aiminametil4jenzoesavat vagy a 4-telyzetfoen aminomé-' til-csoporttá átalakítható helyettesítőt tartalmazó benzoesavat, pl. 4j ciano-banzoesavat katalitikusan hidrogénezünk vagy más olyan szintetikus eljárást folytatunk le, amely főként inaktív izomért tartalmazó 4-aminometil-cikldhexán-karbonsav izomérelegyhez vezet, a kapott inaktív izomért gyakorlatilag teljes mértékben aktív 4-aiminoimetil-ciklohexán-jkarbonsav izomérré alakíthatjuk át oly módon, hogy a 4--aminometil-cikloihexán-karbonsav izomérelegyet vagy az elkülönített inaktív izomért oly _ alkálifémmel kezeljük,, amely a 4^aminometil-dklöhexán-karlbonsavval sót tud képezni. Ezt a reakciót előnyösen olyan reakícióközegben folytathatjuk le, amelyben a 4-aminometiPciklohexán-kairíbonsav keletkező alkálifémsója oldható. Ily módon könnyen el is különíthetjük és tisztíthatjuk a túlnyomórészt aktív izomerből álló 4-arninómetil-ciklo;hexán-karbonsavtat szabad sav alakjában. , Ennek az eljárásnak a lefolytatására alkálifémek helyett a megfelelő alkálifém4iidiridek, -hidroxidok, -amidok, -metanolátok vagy más alkoholátok is felhasználhatók, Reakcióközegként maga a megömlesztett 4-aminometil-cik-5
