152771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-aminometil-ciklohexán-karbonsav antifibrinolitikus hatású izomérjének előállítására
7 a lényegileg antififorinolitikus aktivitást nem mutató 4-aminometil-Alohexán-ka.ribo'nsav izomer (vagy a túlnyomórészt, ilyen inaktív izomért tartalmazó izomérelegy, pl. a 949 512 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett előállítási eljárás termiéke) aktív izomérré való átalkítása útján, vagy pedig közvetlenül aktív izomer alakjában történő szintézissel állítható elő. Az eljárás első, az inaktív izomer átalakításán alapuló változata értelmében oly módon járunk el, hogy a lényegileg antifibrinolitikus aktivitást nem mutató 4-a'minometil-dk'loihexánkarbonsav-izomérből álló kiindulóanyagot e vegyülettel összeférő oly folyékony közegben, amelyben a kívánt aktív izomer erős bázist képező fémmel képezett sója oldható, az illető fém vagy ennek hidroxidja, hidridje, amidja vagy legfeljebb 24 szénatomos alkanollal vagy benzinajUíoihollai vagy furfurilalkohollal képezett allkoholátja hozzáadásával hevítjük, majd a kapott aktív izomer fémsój álból az antifibrinolitikus aktivitású 4-aminometil-ciklohexánkarbonsavat kationcserélő gyanta segítségével felszabadítjuk. Az eljárás másik, szintetikus változata értelmében oly imádon járunk el, hogy valamely oly ciklohexánszármazékot, amely egyik gyűrűbeli szénatomján egy aminometilcsoporttá átalakítható helyettesítőt, az előbbihez képest 4-helyzetű szénatomján pedig karboxilcsoportot vagy karlboxilcsoporttá átalakítható helyettesítőt tartalmaz, oly kezelési műveleteknek vetünk alá, amelyeik során az aminometilcsoporttá átalakítható helyettesítőt aminometilcsoporttá és adott esetben a karboxálcsoporttá átalakítható helyettesítőt karboxilcsaporttá alakítjuk, majd az így kapott antifibrinolitikus aktivitású 4-aminometil-cikilolhexánkaribonsav-izomért elkülönítjük. Kiindulóanyagfcént célszerűen 1,4--diimetilHCJiklo'hexándikariboxilátot (vagyis ciklohexán-1 ,4-dikarbonsav-dim etilésztert), 1,4-ciklohexán-dikarbonitrilt, 4-halogénimetii-ciklohexánkarlbonsavat, 4-ciano-cikloihexánkarbonsavat, 4--aminometil-ciklohexán-Tmetanolt, vagy ez utóbbinak az aminocsoportban benzoilesoporttal vagy valamely alkánsav acilcsoportjával aeilezett származékát alkalmazzuk. Különösen előnyös, ha kiindulóanyagként oly dklohexánszármazékot alkalmazunk, amelynek izoméralakja megfelel a 4-aminometil^ciklohexánkarteonsav antifibrinolitikus aktivitású izomóralakjának, így a szintetikus előállítási eljárás különösen előnyösen az alálbbi 1. példában említett 69— 71 C° olvadáspontú l,4-dirnetil-.oikloihexándikanboxilátból, ill. a 2. példában említett 118 C° olvadáspontú é-aiminametil-cikloihexánHmetanolból kiindulva folytatható le az Jdézett példákban részletesen ismertetett műveletek alkalmazásával. Az eljárás további célszerű kiviteli módjait a 2/a és 3. példa a találmány szerinti eljárással kapott aktív izomért hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját pedig a további példák ismertetik. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a példákra korlátozva. 8 1. példa Aktív 4^aminometil-ciklohexán-kaírbonsav előállítása dimetil-cüklahexán-díkarboxilátból. 5 800 g 1,4-dim.etil-ciklohexán-dikairbonát 69— 71 Cű olvadáspontú izomért 2 liter metanolban oldunk. 295 g káliuimhidroxidot feloldunk 175 ml víziben és ezt az oldatot lassan, hűtés köz-10 ben hozzáadjuk a fenti metanolos oldathoz. A reakeióelegyet ezután 30 percig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és tömény sósavval semlegesítjük. A levált mono-észtert szűréssel elkülönítjük és vizes metanollal mos-15 suk. A 93%-os termelési hányaddal kapott termék 124—125 C°-on olvad. , 310 g fenti módon kapott fél-észter közbenső terméket szobahőmérsékleten 295 g tionilkloriddal elegyítünk és az elegyet 1 óra hosszat 20 vízfürdőn melegítjük. A reagálatlan tionilkloridot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 138—141 C° hőmérsékleten desztilláljuk. Ily módon 79%-os termelési hányaddal kapjuk a 4-kairboximetil-cifclohexán-karlbonilkloridot. 25 E közbenső termék 200 g-ját cseppenkint hozzáadj ulk 2 liter tömény ammóniához, 10 C° alatti hőmérsékleten. Az elegyet éjjelen át hidegen állni hagyjuk, majd a levált észter-ami-30 dot szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. A 80%-os termelési hányaddal kapott / észter-amid 180—190 C°-on olvad. 125 g fenti módon kapott észter-^amidot 400 35 g tionilklorid és 200 ml benzol hozzáadásával 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reafccióelegyet ezután leszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillálva, 70%-os termelési hányaddal kap-40 juk a 4-ciano-ciklolhexán-karbonsav-metilésztert, amely 14 mm Hg-oszlop nyomás alatt 148—156 C°-on forr. 71 g 4-ciano-ciklohexán-karbonsav-metilészr-45 tért 200 ml metanolban oldunk, majd az észter hidrolizálása céljából 27,1 g káliumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az így kapott 4-tíano-cikloihexán-karbonsav 151— 152 C°-on olvad; hozam 85%. 50 14 g szabad 4-ciano-tíklohexán-fcarbonsavhoz 40 ml tömény ammóniumhidroxidot és 150 ml vizet adunk, majd 2 g Raoey-nikkel hozzáadásával 25 C° hőmérsékleten, légköri nyomás 55 alatt 6 óra hosszat katalitikusan hidrogénezzük. Azután a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk és a maradékot vizes acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 95%-os termelési hányaddal -Jcapjuk a 4^aminometil-60 ciklohexán-karbonsav aktív izomérjét. Az ily módon kapott aktív 4-aminometil-ciklohexán-katnbonsav izomer legalább 95%-os tisztaságú; ez a termék minden további tisztítás 65 nélkül felhasználható gyógyászati célokra. 4
