152768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminokarbonsavamidok előállítására
152768 azolt adunk. Egy óra elteltével 50 ml acetonitrilben oldott 13,5 g DL-amfetamint atlunk hozzá. Az elegyet egy óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk, mlajd bepároljuk, a maradékot ecetészterben felvesszük, a kivonatot nát- 5 riumhidrogénkarbonát-oldattal, sósavval és vízzel mossuk, majd megszárítják és bepároljuk. Ily módon N-karbobenzoxi~L-femlalanm-[DL-l-fenil-propil-(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 127—128 C°. («)23D ==-(-4,2°, (c=l metanolban). 10 b) A kapott karbobenzoxi-amid 25 g-ját az előbb leírt módon palládiumszénnel hídrogenolizáljuk és hidrokloriddá alakítjuk. Az L-fenilalanin-[DL-l-fenil-jpropil-(2)]-amid hidrokloridját mézszerű termék alakjában topjuk. A nin- 15 hidrin-reakció pozitív. 7. példa: 8. példa: 20 L-ciszteinfoől előállított 16 g 3-formil-2,2-dimetü-L-tiazolidin-4-karbönsavat 120 ml abszolút tetrahidrofuránban, kavarás közben, —10 C°-on féliszapolunk. Ezután 14,4 g 95%-os karbönildiimidazolt adunk hozzá. Az elegyet to- 25 vábbi 20 percig —10 C°-on kavarjuk. Az átlátszó oldathoz 30 ml tetrahidrofuránban oldott 11,45 g D(+)-amfetamint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat —3 C°-on tovább kavarjuk, ezután éjjelen át hidegen állni hagyjuk, majd csökken- 30 tett nyomáson bepároljuk, A maradékot ecetészterrel felvesszük, az oldatot négyszer 0,1 n borkősav/jéggel, majd 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, amíg egy próbája 3n sósavval már nem zavarosodik meg. Az ecet- 35 észteres oldatot ezután megszárítjuk és bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Ily módon 3-formil-2,2-dimetil-L-tiazolidin-4V -karbonsiav-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 107—108 C°. (a)TMD =_133°, 40 (c = 0,898 95%-os ecetsavban). 45 19,6 g L-leucin-[D(+)-l-fenil^ropil-(2)]-amidot 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk, 14 ml trietilamint adunk hozzá és —30 C°-ra lehűtjük. Az oldathoz cseppenként, gyors kavarás közben 21,7 g palmitinsavkloridot adunk. A lombik 50 tartalma még a hozzácsepegtetés befejezése előtt sűrűnfolyóssá válik, ekkor a hűtést megszüntetjük és kevés dimetilformamidot adunk hozzá. A maradék palmitinsavklorid hozzáadása után a hőmérsékletet gyors kavarás közben +10 55 C°-ra hagyjuk emelkedni és csökkentett nyomésón eltávolítjuk az oldószert. A maradékot ecetészteren sósavban melegítés közben felvesszük, az ecetészter-oldatot gyorsan háromszor In sósavval és kétszer vízzel mossuk, majd meg- eö szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuik. Ily módon 25,2 g (50%) N-jpalmitoil-L-leucin-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 82—83 C° (ecetészterből). (a)TMD = 16,9°, (c —1,16 95%~os ecetsavban), gg 9. példa: 32,6 g N-karbobenzoxi-L-leucin-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-Hamidot, (melyet az 5. példa szerint állítunk elő) 200 ml 90%-os ecetsavban 3 g 5%-os palládiumszénnel hidrogenolizálunk. . 1 egyenérték hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet vízben felvesszük, kétszer éterrel mossuk és koncentrált ammónia/ /jéggel alkálikusra beállítjuk. Ezután az elegyet azonnal kétszer éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel és koncentrált nátriumklorid oldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 11,9 g szalicilsavval együtt 700 ml eoetészterben feloldjuk, 17,9 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá és 16 óra hosszat 2—4 C°-on állni hagyjuk. A szürletet a. karbamid lenuccsolása után négyszer In sósavval és négyszer 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal, egyszer vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A sötét maradékot etanolban feloldjuk és az oldathoz addig adunk vizet, amíg a kristályosodás megkezdődik. Etanol/víziből való kétszeres átkristályosítás után 4,4 g N-szalikoil-L-leucin-[D(+)-l-fenil-propil~(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 177 C°. («)25D = _22,2°, c = 0,98 95%-os ecetsavban). 10. példa: a) 300 ml ecetészterben oldott 46,7 g N-karbobenzoxi-S4>enzil-L-ciszteinhez és 18,3 g D(+)-amfetaminhoz 27,8 g diciklohexilkarbodiimidet adunk és éjjelen át 2—4 C°-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet gyorsan felfőzzük és forrón lenuccsoljuk. A szürletből lehűtés és négy órás állás után a hidegben 50,9 g (81%) N-karbobenzoxi-S-benzil-L-cisztein-[D(+)-l-fenil-ipropil-(2)]-amid kristályosodik ki, olvadáspont 125— 127 C°. (*)25D =—15,4°, (c = 0,97 95%-os ecetsavban). ( b) A kapott karbobenzoxi-amid 23 g-ját 100 ml 33%-os HBr/jégecetben IV2 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljük és a maradékot négyszer, egyenként 150 ml éterrel, kirázzuk és dekantáljuk. A maradékot vízben felvesszük, kétszer éterrel mossuk, tömény ammónia/jéggel meglúgosítjuk és eoetészterrel extraháljuk. Mosás, szárítás és az ecetészterés oldat bepárlása után a maradékot 50 ml piridinben feloldjuk és jeges hűtés közben 13 g ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk és azután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 14,3 g (77,6%) N-acetil-S-benzil-L-cisztein-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 164—165 C° (ecetészterből). (a)24D = —10,7°, (c = 1,03 95%-os ecetsavban). 11. példa: a) 44,4 g N,N'-dikaríbobenzoxi-L-cisztint önmagában ismert módon savkloriddá alakítunk.
