152760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiepin- és oxepin-származékok előállítására
152760 fenti meghatározás szerintivel — reakcióképes észterével kondenzálunk. Kondenzálószerként különösen nátriumamid, fenilnátrium, lítiumamid, káliumamid, nátrium, kálium, litium, butillitium. fcnillitium, nátriumhidrid vagy litium- 5 hidrid alkalmazható. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint benzol, toluol, xilol, dimetilformamid vagy dioxán jelenlétében vagy oldószer alkalmazása nélkül folytathatjuk le. 10 A találmány szerinti eljárás során kiindulóanyagként felhasználható (II) általános képletű vegyületek közül a dibenzo(b, f)tiepin-10 (llH)-on, dibenzo(b, f)oxepin-10(llH)-on és 4- -metoxi-dibcnzo(b, f)oxepin-10(llH)-on ismert 15 vegyületek. Az elsőnek nevezett vegyület ismert előállítási módjához hasonlóan állítható elő a 2- -klór- és 8-klór-dibenzo(b, f)tiepin-10(llH)-on is. Az utóbbi vegyület előállítása során pk oly módon járunk el, hogy kiindulóanyagként a 2,5- 20 -diklór-benzoesav káliumsóját alkalmazzuk, ezt tiofenol-nátriummal kondenzáljuk, majd a kondenzációs terméket szabad 3-klór-6-fertiltíöbenzoesawá (op. 143—153°) alakítjuk át és ebből az etilésztert (fp. 0,02 Hg-oszlop nyomás 25 alatt 150°) állítjuk elő. Ezt a közbenső terméket, valamint a 2-klór-dibenzo(b, f)tiepin-10- -(llH)-on előállítására kiindulóanyagként alkalmazható ismert o-(p-klórfeniltio)-benzoesav-etilésztert, úgyszintén a megfelelő szabad kar- 30 bonsavakat is litiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk 3-klór-6-feniltio-benzilalkohollá (op. 52—54°) ill. o-(p’-klór-feniltio)-benzilalkohollá (fp. 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 155°), majd e vegyületeket 48%-os brómhidrogénsav- 35 val reagáltatva 2-brómmetil-4-klór-difenilszulfiddá (fp. 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 135°) ill. 2-brómmetil-4’-klór-difenilszulfiddá (op. 53°) alakítjuk át; ha ezeket a bró-mvegyületeket 95n/0-os etanolban káliumcianiddal reagáltatjuk, 4C akkor 3-klór-6-femltio-fenilacetonitrilt (fp. 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 145°) ill. o-(p’-klór-feniltio)-fenilacetonitrilt kapunk, amelyeket hidrolízis útján 3-klór-feniltio-fenilecetsavvá (op. 115—118°) ill. o-(p’-klór-feniltio)-fenilecet- 45 savvá (op. 97—100°) alakítunk. Az így kapott karbonsavak polifoszforsav segítségével ciklizálhatók a kívánt 8-klór- ill. 2-klór-dibenzo(b, f)-tiepin-10(llH)-on vegyületté. A (III) általános képletnek megfelelő amino- 50 alkoholok reakcióképes észtereiként elsősorban a halogenidek jöhetnek tekintetbe; a felhasználható vegyületek példáiként a következőket sorolhatjuk fel: 2-dimetilamino-etilklorid, 2-dietilamino-etilklorid, 2-metiletilamino-etilklorid, 2- 55 -dimetilamino-propilklorid, 2-dimetilamino-l-metil-etilklorid, 3-dimetilamino-propilklorid, 3- -dimetilamino-butilklorid, 4-dimetilamino-butilklorid, 3-dimetilamino-2-metil-propilklorid, 2- -(di-n-propilamino)-etilklorid, 2-(metil-izopro- 60 pil-amino)-etilklorid, l-(2’-klór-etil)-pirrolidin, l-(3-klór-propil)-pirrolidin, l-(2’-klór-etil)-piperidin, l-(3’-klór-propil)-piperidin, l-(2’-klór-etil)-4-metil-piperazin, l-(3’-klór-propil)-4-metil-piperazin és l-(3’-klór-propil)-4-metil-pipera- (55 zin és l-(3’-klór-propil)-4-metil-homopiperazin, valamint a megfelelő bromidok és jodidok. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek szervetlen és szerves savakkal, mint sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, béta-hidroxietán-szulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, szalicilsavval, fenilecetsavval vagy mandulasavval sókat képeznek; e sók legnagyobbrészt víziben oldódó vegyületek. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen özekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa. a) 45,2 g dibenzo(b, f)tiepin-10(HH)-ont 250 ml absz. benzolban oldunk és az oldathoz 8 g nátriumamid 24 ml absz. toluollal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 50° hőmérsékletre hűtjük le, 27 g frissen desztillált 3- -dimetilamino-propilkloridot adunk hozzá, majd az elegyet további 20 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Ezután 20° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, vizet adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és 2 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes kivonatot tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A melléktermékként keletkezett bázisos enoléter felhasítása céljából a maradékot 250 ml 2 n sósavoldattal 30 percig hevítjük 80—90° hőmérsékleten, majd jéggel hűtjük, amikor is a semleges hasadási termék, a dibenzo(b, f)tiepin-10(llH)-on kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, 2 n sósavoldattal utánamosunk és az egyesített savas szűredéket tömény nátriumhidroxioldattal meglúgosítjuk. Az alkálikus vizes oldatot etiléterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék nagyvákuumban történő desztillációja útján nyerhető ki a ll-(3’-dimetilammo-propil)-dibenzo(b, f)tiepin-10(llH)-on, amely 0,005 mm Hg-oszlop nyomás alatt 165—168°-on forr. Ezt a bázist etanolos sósavoldattal alakíthatjuk át hidrokloriddá, amely 122—124°-on olvad. b) Az a) .alatt leírt eljáráshoz hasonló módon állítható ¿ő di'benzo(b, f)tiepin-10(llH)-on 2-dimetilammoetilkloriddal való reagáltatása útján a ll-(2,-dimetil-amino-etil)-dibenzo(b, f)tiepin-10- (llH)-on, amely 0,005 mm Hg-oszlop nyomás alatt 160—161°-on forr, míg absz. etanolból kristályosított hidrokloridja 206—208°-on olvad. Ugyané tiepin-származék 3-dimetilamino-propilkloriddal való reagáltatása útján nyerhető a 11- -(3’-dimetilamino-propil)-dibenzo(b, f)tiepin-10-2
