152745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
152745 5 6 A találmány szerinti eljárással előállított 3-acilamido-5Ha!ril-l,3Hdihidro-2H-l,4J benzodiazépin-2-on szerkezetéit az (1) általános képleten szemléltetjük. Az (1) általános képletben szereplő szubsztituensek értelmezése a következő: X és Y hidrogént, rövidliáncú-alkil-csoportot, klórt, brómot, nitro-csoportot, halogénezett rövidláncú alkilcsoportot, pl. trifluormetil- vagy alkilszulfonilcsoportot, pl. metilszulfonil-csoportot jelentenék, R és R1 hidrogént, alkil-, pl. rövidláneú alkilvagy aralkil-, pl. rövidláncú araQikil-csoportat jelentenek és Ar pedig valamely aril-csoportot, pl. 1- vagy 2-naftil-csoportot, célszerűen azonban monoeiklusos aril-csoportot, pl. fenil-csoportot, szubsatituált fenil-csoportot, pl. halogénnel, mint klórral vagy brómmal, továbbá rövidláncú alkil-, rövidláncú alikoxi-, halogénezett rövidláncú alkü-csoporttal, pl. trifluormetilvagy alkilszulfonil-csoporttal, pl. metilszulfonilcsoporttal, 2- vagy 3-furil-, vagy 3-4Aentil- vagy 2-, 3- vagy 4-jpiridil-esoportta<l szubsztituált fenil-csoportot jelent. 1. példa: 100 ml ammóniával telített etanolíba keverés közben 1,0 g 2^[2~(:N-acetoxi-aoetamido)-acetamido]-5-klórbenzof enont adagolunk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban ibetöményí'tj'ük, a maradékot pedig benzolban oldjuk. A benzoics oldatot hűtjük, és fehér szilárd termékként 0,65 g 3-acetamido-7--klór-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-ibenzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 27.2— 273 C°. Analízis (C^H^dNaC^) Számított: C: 62,29% H:'4,30% 'N: 12,8% Talált: C: 62,24% H: 4,51% ÜST: 12,3% 2. példa: 1 g 3-acetamido-7-klór-l,3-dihidro-5-.fenil-2H-l,4Jbenzodiazepin-2-ont olyan metanolban oldunk, mely feleslegben sóisawait tartalmaz. A reakció-elegyet 18 óra hosszat állni hagyjuk, végül vízzel hígítjuk és ammoniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük és etanolból áükristályosítjuk, amikor is 0,45 g 3-amino-7-klór-l,3-dihidro-.5Hfenil-2H-l,4nbenzodiazepin-2-oht kapunk, amelynek olvadáspontja 202—203 C°. 3. példa: 20 ml metanolban 2 g 2-[2-(iN-acetoxi-acetamido)-aoetamido]-5-klórfoenzofenont szuszpendálunk és az így kapott szuszpenziót -• 100 ml, ammóniával 50—60 C°-on telitett metanolhoz adagoljuk. A reakeióelegyet 2,5 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot vákuumban foepároljuk és az 1. példa szerinti módon dolgozzuk fel, amikor is az 1. példa szerinti terméket kapunk, a hozam: 1,1 g. 4. példa: 0,1 g 2-f2-(iN-acetoxi^aoetamido)-aoetamido]-5--klór-tbenzofenont 0 C°-on 100 ml ammóniával telített alkoholhoz adagoljuk és 15 óra hosszat ezt az oldatot keverésibeai tartjuk. Az oldószer vákuumban való elpárologtatása után kapott maradékot benzolban oldjuk és hűtjük. A kivált 0,31 g csapadékot, amelynek olvadáspontja 125—130 C°, összegyűjtjük és acetonitrilből gyorsan átkristályosítjuk, amíg állandó olvadáspontú 140—'142 C° olvadáspontú 2-(2-^oetamido-2-amino-aee'tamido)-5-klór-toenzof enont kapunk, a hozam: 0,13 g. Analízis (Gi7iHle CIiN303) Számított: C: 59,05% H: 4,67% N: 12,15% 01:10,25% Talált: C: 58,76% H: 4,40% N: 11,87% Cl: 10,04% * Ha a fenti végterméket xilolban 2,5 óra hoszszat melegítjük, akkor ez 3iacetamido-7-klór-l,3-dihidiro-5-fenil-2]H-l,4-ibenzodiazepin-2--onná alakítható át, amelynek olvadáspontja 272—273 C°. 5. példa: A 2. példa szerinti módon a 7-klór-l,3Hdiihidro-3-formamido-Menil-2H-l,44»nzodiazepin-2--ont, olvadáspontja: 243—245 C°, átalakíthatjuk 3-amino-7^Mór-l,3-^hidro-5-fenil-2H-l,4-: benzodiazepin-2-onná. 6. példa. 2 1 ammóniával telített metanolhoz 215 C-on 1,5 1 metanolt és 70 g 2-[2-(N-a.cetoxi-acetamido)-acetamido]-5-klór-benzofenont adunk és a képződő oldatot 2 óra hosszat 60 C°-ra melegítjük, majd 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A rakcióelegyet atmoszférikus, nyomáson 350 ml össztérfogatra pároljuk be és 40 C°-ira hűtjük, majd 8,4 ml jégecetet adunk hozzá. Az acilezett reakcióelegyet keverés közben lassan 20 C°-ra hűtjük le és 4 óra hosszat keverésiben tartjuk. Ezután 1 óra hosszat 0 C°-on hűtjük, szűrjük, a szűrőlepényt (háromszor 20 ml metanollal mossuk, amikor is 38,4 g 3-acetamido-7-klór-l,3>diihidro^5-'fenil-2H-l,4-ibenzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja: 272—274 C° (bomlik). A kapott vegyület kísérleti állatokon kipróbálva görcsoldó hatást mutat. 7. példa: ) - 50 ml koncentrált sósavhoz 10 g 6. példa szerinti végterméket adagolunk fokozatosan 25 C°-on 5 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet 19 óra hosszat keverjük és 15 C°-ra hűtjük le. 20 g jeget és 120 ml vizet, végül óvatosan 35 ml ammóniumhidroxidot adunk hozzá (ez a 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
