152724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirrolidinometil-oxitetraciklin új komplexvegyületének előállítására
152724 tevő mértékű hatáscsökkenést mutat. Emellett ezek a heterociklusos bázisos csoportot tartalmazó tetracikliri-származékok íz tekintetében sem felelnek meg ilyen célokra: az állat az ilyen bázisos tetracMto^zármazékokat tartalmazó takarmányt vagy ivóvizét nem szívesen fogyasztja. A találmány tárgya olyan új oxitetraciklinszármazék, előállítása, amely valamennyi fentemlített hátránytól mentes és kitűnő eredménnyel, gazdaságosan alkalmazható az állatok ivóvizéhez vagy takarmányához kevert alakban az állatok tetraciklin-típusú antibiotikummal való kezelésére. Azt találtuk, hogy a pirrohdinometil-oxitetraoiklin vízben oldható földalkálisókkal, főként magnéziumkloriddal, • esetleg kalciumkloriddal olyan vízben oldódó komplexvegyületet képez, amely az állatok ivóvizéhez vagy takarmányához adandó készítményként való alkalmazás szempontjából felmerülő összes fentemlített követelményt kielégíti. A pirroHdinometil-oxitetraciklin földalkálisókkal, főként maznéziumkloriddal képezett komplexvegyülete vízben jól oldódik, vizes oldata stabilitás szempontjából messze felülmúlja az eddig ismert oldható oxitetraciklin-készítményeket, a hatóanyag ebből az oldatból kiválóan szívódik fel az állat szervezetében és antibiotikus hatása teljes mértékben érvényesül. A pirrolidinometil-oxitetraciklin oldható földalkálisókkal, elsősoriban magnéziumkloriddal képezett új komplexvegyületének előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a pirrohdinometil-oxitetraciklin vizes vagy alkoholos oldatát, ill. szuszpenzióját legalább egy mól vízben oldódó földalkálisóval, elsősorban magnéziumkloriddal reagáltatjuk. Ha az így keletkező komplexvegyületet tiszta állapotban akarjuk kinyerni, akkor célszerűen oly módon járunk el, hogy a pirroHdinometil-oxitetraciklint rövidszénláncú alkanolfoan, előnyösen metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz oldható földalkálisót, előnyösen magnéziumkloridot adunk és a reakicióelegyet a pirrolidiriometil-oxitetraeiklin teljes oldódásáig keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomás alatt kis térfogatra pároljuk be, majd éterrel hígítjuk és ezzel pirrolidinometil-oxitetraciklinnek a földalkálisóval képezett komplexét kicsapjuk. Az így kristályos álakban kapott, vízmentes éterrel történő mosás után szárított pirrolidinometil-oxitetracikhn-magnézi'umkomiplex 180 C°on bomlik. A találmány szerinti új komplexvegyület létrehozható azonban a szárazon előre elegyített alkotórészeiből közvetlenül a felhasználás (beadás, ill. az állat ivóvizéhez vagy takarmányához való hozzákeverés)' előtt is, a száraz poralakban megfelelő arányban elegyített pirrolidinometil-oxitetaaciklán és magnéziuniklorid vízben való együttes oldása útján is. Ismeretes, hogy a tetraciklin-származékokat tartalmazó készítmények stabilitása javítható alfa-oxisavak, mint citromsav, aszkorbinsav stb. hozzáadása útján. Ez a hatás a találmány szerinti új pirrohdinonietil-oxitetraciklin-fémkomplexek esetében különösen jól érvényesül: a pirroüdinometil-oxitetraeiklin bázisos csoport-5 jávai sót képező aifa-oxisav hatására az új komplexvegyület vizes oldatának eredetileg 7 és 8 közötti pH-értéke a takarmányozási szempontból is legkedvezőbb 5 és 6 közötti tartományba tolódik el, az oldat stabilitása és az 10 oldott antibiotikum hatás-állandósága pedig még nagyobb mértékben fokozódik. Tapasztalataink szerint a legkedvezőbb tulajdonságokat a fenti szempontból a találmány szerinti új pirrolidinometil-oxitetraakílin^émkom.plex-oxi-15 savsó oly összetétele esetében érjük el, lm a készítmény 50—60 súly%, előnyösen 54 súly% pirrolidinometil-oxitetraciklint, 20—30 súly%, előnyösen 25 súly% magnéziumszulíátot vagy magnéziumkloridot és 201 —25 súly%, előnyösen 20 21 súly% citromsavat tartalmaz. A találmány szerinti új pirrolidinometil-oxitetraciklin-fémkomplexeknek az ismert és eddig ilyen célokra alkalmazott oldható oxitetraciklin-készítmiényekkel szembeni nagy gyakor-25 lati előnyeit összehasonlító kísérletekkel is szemléltetjük. E kísérletek sorén a) oxitetraciklinnhidroklorid, b) aszkorfoinsavval stabilizált pirrolidinometilHOxitetraciklin és c) a találmány szerinti pirrolidinometil-oxitetracifclin-magné-30 ziumkomplex oxitetraciklinre számítva egyaránt 5% koncentrációjú vizes oldatait készítettük el; mértük a hidrolízis idejét, a képződött csapadék súlyát, valamint az antibiotikum-aktivitás 'csökkenésének mértékélt. 85 a) Az oxitetraciklin-hidroklorid oldata gyorsan hidrolizált; 1,5 óra alatt 0,4 g csapadék képződött; az oldat 1,5 óra múlva eredeti aktivitásának csupán 30%r-át mutatta (70%-os aktivitáscsökkenés). 40 b) Az aszkorbinsavval stabilizált pirrolidinometil-oxitetraciklin oldata 12 óra múlva mutat számottevő hidrolizist; a képződött csapadék súlya 0,25 g; aktivitáscsökkenés 27%. 45 c) A találmány szerinti pirrolidinometil-oxiteraciklin-niagnéziumkomplex-eitrát vizes oldata 10 nap múlva sem mutat észrevehető hidrolizist, csapadékképződés nincs; 10 nap után az aktivitáscsökkenés 6,5%. 50 A fenti adatokból látható, hogy a találmány szerinti új készítmény, a pirrolidinomietil-oxitetraciklin vízben oldható magnéziumkomplexe stabilitás és a vizes oldat hatásállandósága 55 szempontjából a legmesszebbmenőén kielégíti mind az állatok itatásos kezelése, mind a takarmányadalélkklént való felhasználás szempontjából felmerülő gyakorlati követelményeket. A felhasználás előtt oldásra szánt száraz poralakú 60 készítmény pedig gyakorlatilag korlátlanul tárolható és eltartható; szobahőfokon 1 éven át tárolva sem mutat mérhető elváltozást vagy hatáscsökkenést. A találmány szerinti új készítmény előállí-65 tási módját az alábbi példa szemlélteti: 2
