152702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos származékok előállítására
5 152702 6 R*.CHO képletű aldehiddel, ahol R4 jelentése a fentiek szerinti, reakcióba hozzuk. A reakciót oldó- vagy hígítószerben, pl. etanolban hajthatjuk végre és melegítéssel gyorsíthatjuk vagy teljessé tehetjük. A találmány szerinti eljárás ismét más foganatosítási módját oly találmány szerinti heterociklusos származékok előállítására, ahol a B gyűrű egy vagy több halogén-szubsztituenst hord, az jellemzi, hogy a (9) képletű heterociklusos származékot, ahol A, R1 és R 2 jelentése a fentiek szerinti és a D gyűrű a hidroxiamino-propoxi-csoporthoz orto és/vagy para-helyzetben nem szubsztituált, halogénezzük. A halogénezést hígító- vagy oldószerben, pl. ecetsavban hajthatjuk végre. Mint említettük, a találmány szerinti heterociklusos vegyületek szívbetegségek kezelésében vagy megelőzésében bizonyulnak hasznosaknak. Ezért a találmány szerinti eljárás továbbfejlesztését gyógyászati készítmények előállítására az jellemzi, hogy legalább egy találmány szerinti heterociklusos származékot vagy észtert vagy oxazolidin^származékot vagy sót, mint aktív ingredienst (ingredienseket) gyógyászatilag használható hígítószerekkel vagy hordozókkal keverünk. . Az így előállítható gyógyászati készítmények tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, steril, injiciálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók vagy diszpergálható porok lehetnek. Tablettákat az aktív ingrediensből (ingrediensekből) ismert gyógyászati adalékok segítségével, pl. közömbös hígítószerekkel, pl. kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy laktózzal, dezintegrálószerekkel, pl. kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőszerekkel, pl. keményítővel, zselatinnal vagy arabmézgával vagy sikosítószerekkel, pl. magnéziumsztearáttal, sztearinsavval vagy talkummal készíthetünk, A tablettákat előnyösen ismert technikával bevonhatjuk avégből, hogy a gyomorban való szétesést késleltessük és így hosszabb időn át tartó hatást biztosítsunk. A vizes szuszpenziók, emulziók, olajos oldatok és szuszpenziók általában édesítőszert, pl. glicerint, dextrózt vagy nádcukrot, valamint ízesítőszert, pl. vanillint vagy narancsextraktumot tartalmazhatnak, hogy ehető terméket adjanak. A találmány szerinti vizes szuszpenziók megfelelő szuszpendáló vagy sűrítőszereket, pl. nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítő szereket. pl. zsíralkohol és etilénoxid kondenzálási termékeit és tartósító szereket, pl. metil- vagy propil-p-4iidroxibenzoátot tartalmazhatnak. A találmány szerinti emulziók az aktív ingredienst (ingredienseket) növényi vagy állati eredetű olajban, pl. földidióolajban vagy csukamájolajban oldva tartalmazhatják és tartalmazhatnak édesítő- és ízesítőszereket is, melyek előnyösen éterikus olajok. Az emulziók továbbá emulgeáló és diszpergáló szereket, pl. szójabablecitint, polioxietilénszorbitánmonooleátot, arabmézgát, tragantmézgát vagy kazeint, és tartósító szereket, pl. metil- vagy propil-p4údroxibenzoátot és antioxidánst, pl. propilgallátot tartalmazhatnak. 5 A találmány szerinti olajos oldatok hasonlóképpen az aktív ingredienst (ingredienseket) növényi vagy állati eredetű olajban oldva tartalmazzák és előnyösen ízesítő szereket is tartalmazhatnak, hogy az ízt elfedjék és az orális 10 adagolhatóságot javítsák. Ilyen olajos oldatokat előnyösen lágy zselatin kapszulákba tölthetünk. Az olajos oldatok édesítő szereket, pl. porcukrot is tartalmazhatnak, mely esetben az olajos fázis még szuszpendálószert, pl. méhviaszt is tartal-15 mázhat, hogy a szuszpenzió diszpergált állapotát fenntartsuk. A zselatin kapszula alakú orális készítmények az aktív ingredienst (ingredienseket) önmagukban vagy közömbös hígítószerekkel, pl. laktóz-20 zal, vagy szorbitollal együttesen tartalmazhatják. A találmány szerinti steril injiciálható vizes szuszpenziók szuszpendáló- vagy sűrítőszert, pl. nátriumkarboximetilcellulózt és nedvesítő- vagy 25 diszpergálószert, pl. fenolpolietilénoxid kondenzátumot tartalmazhatnak, mint amilyen pl. az oktilkrezol és etilénoxid 1 :8—10 mólarányú kondenzálási terméke. A steril injiciálható olajos szuszpenziókat nem toxikus injiciálható 30 olajjal, pl. földidóolajjal vagy etiloleáttal készíthetjük és járulékosan gélesítő szert, pl. alumíniumsztearátot adhatunk hozzá, hogy a testben való felszívódást késleltessük. Ezek a steril vagy olajos injiciálható készítmények tartósító 35 szereket, mint metil- vagy n-propil-p-hidroxibenzoátot vagy klórbutanolt tartalmazhatnak. A találmányt az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy annak tárgyát ezekre korlátoznák. a részek súlyrészeket jelentenek. 40 1. példa: / 4,8 rész 5-(3-klór-2-hidroxipropoxi)-l,4-benzodioxán és 18 rész izopropilamin elegyét zárt 45 edényben 100 C°-on 10 óra hosszat melegítjük. Az edényt lehűtjük és az izopropilamin feleslegét elpárologtatjuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot 50 rész n sósavval és 50 rész éterrel rázzuk. A vizes savanyú oldathoz 10 rész 8n 50 nátriumhidroxidot adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etilaoetátból kristályosítjuk és ily módon 5-(2-55 -hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-l,4-benzodioxánt kapunk, olvadáspont 104—105 C°. A kiindulási anyagként használt 5-(3-klór-2-^hidroxipropoxi)-l,4-benzodioxánt az alábbi módon állíthatjuk elő. 60 7,6 rész 5-hidroxi-l,4-benzodioxán, 25 rész epiklórhidrin és 0,1 rész piperidin elegyét 100 C°-on 12 óra hosszat melegítjük és az epiklórhidrin feleslegét ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék olajat 75 rész kloro-65 formmal és 25 rész tömény sósavval rázzuk. 3
