152695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
II 152695 12 ból, 250 ml vízből, annyi n nátrium-hidroxid-oldatból, amennyi ahhoz volt elegendő, hogy az elegy pH-ját 7-re állítsuk be, és 750 ml acetonból készítettünk; ezt az oldatot hozzáadás előtt előhűtöttük. A keveréket 30 percen át kevertük, miközben a hőmérséklet —15 C°-ról 0 C°-ra emelkedett, majd az acetont alacsony hőmérsékleten és kis nyomáson ledesztilláltuk, és így kb. 500 ml vizes koncentrátum maradt vissza. 1250 ml metil-izobutil-ketont és 192,5 ml 100%-O'S hangyasavat adtunk a koncentrátumhoz, majd az elegyet 1 órán keresztül erősen kevertük, és ezt követően 0—5 C° hőmérsékleten 16 órán át állni hagytuk. Végül a penicillint szűréssel összegyűjtöttük, kétszer 50 ml vízzel mostuk és 35—40 C°-on szárítottuk. Hozam: 136 g, tisztaság: 87%, víztartalom: 12,5%. (d) Az a) vagy c) pontokban leírt kísérleteket megismételtük azzal az eltéréssel, hogy az N-metil-morfolin vagy az N,N-dimetil-benzil-amin helyett az alábbi táblázatban bemutatott katalizátorok megfelelő mennyiségeit használtuk: . Tisztaságnak megfelelően helyesbített Katalizátor kitermelés az elkülönített anyagra számítva N-Metil-piperidin 63% N-Metil-piperidin-metil-j odid 31% 2-Hidroxi-metil-N-metil-pirrolidin 46% 2-Dimetil-amino-etanol 59% 3-Dimetü-amino-propán-l-ol 67% l-Dimetil-amino-propán-2-ol 60% 2-Dimetil-arnino-etil-klorid-hidroklorid 61% Dimetil-amino-ecetsav-hidroklorid 57% N,N-Dimetil-mirisztil-amin-oxid 55% A jó eredményeket adó egyéb katalizátorok közül megemlítjük a trimetil-amin-hidrokloridot, az N,N-dimetil-mirisztil-amint, az N-metil-pirrolidint és az N,N-dimetil-piperazint. Változó eredményeket kaptunk piridinnel, piperidinnel, pirrolidinne és morfolinnal. Az N-metil-pirrolidon egy kereskedelmileg beszerzett mintája (amely feltehetőleg bázikus szennyezést tartalmazott) szintén hatásosnak bizonyult, a tisztított vegyület azonban nem volt hatásos. 15. példa: alfa-Amino-m-hidroxi4>enzil-penicillin előállítása 2,0 ml etil-klór-karbonátot 30 ml száraz acetonban —5 C°-ra hűtöttünk le, és 2 csepp N-metil-morfolinnal kezeltük. A keveréket —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten kevertük, miközben a 9. példa szerinti módon készített 5,8 g nátrium-N-(l-metoxi-karbonil-propén-2-il)-DL-alfa-amino-m-hidroxi-fenil-acetátot adtunk 5 részletekben hozzá 2 perc alatt, és a keverést további 15 percen át folytattuk. A keveréket szűrtük, és a szűrletet keverés közben hozzáadtuk egy olyan jéghideg oldathoz, amelyet 4,2 g 6-amino-penicillán-savból, 15 ml vízből, 2,95 10 ml trietil-aminból és 15 ml acetonból készítettünk. A kapott oldatot 30 percen át 0 C°-on kevertük, majd a keverést további 30 percen át külső hűtés nélkül folytattuk, és végül az oldatot alacsony hőmérsékleten és kis nyomá-15 son betöményítettük 20 ml-re. A maradék vizes oldatot 20 ml éterrel fedtük, pH-ját tömény sósav gondos hozzáadásával 1,5-re állítottuk be, és 15 percen át kevertük. Ezután a rétegeket elkülönítettük, és a vizes fá-20 zist további 10 ml éterrel extraháltuk. Végül a vizes fázist óvatosan kezeltük 5 n nátrium-hidroxid-oldattal, hogy a pH-t 5,7-re állítsuk be, amikor kristályosodás következett be. A keveréket 0 C°-on tartottuk 1 órán keresztül, 25 majd a terméket összegyűjtöttük, hideg vízzel mostuk, és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítottuk; ilyen módon 2,0 g alfa-amino-m-hidroxi-benzil-penicillin-monohidrátot kaptunk. (Talált: N: 11,1; S: 8,0; C16 H 19 N 3 05S• H 2 0-30 hoz szükséges: N: 11,0; S: 8,3%.) 16. példa: alfa-Amino-2-tienil-mietil-penicillin előállítása 35 2,4 g káliurrí-DL-alfa-amino-2-tienil-acetát 20 ml etanollal készített szuszpenzióját etil-aceto-acetát 1,6 ml-nyi mennyiségével kezeltük, és 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, 40 ami által tiszta oldatot kaptunk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt lehajtottuk, és a maradékot foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítottuk; ilyen módon 3,5 g kálium-N(l-etoxi-karbonil-propén-2-il)-alfa-amino-2-tienil-acetá-45 tot kaptunk (határozatlan olvadásponttal). (Talált: C: 46,7; H: 5,4; K: 12,9; N: 4,4; S: 10,4. C12H 14 KN0 4 S-hez szükséges: C: 46,9; H: 4.6; K: 12,7; N: 4,6; S: 10,4%). A kapott, 1,5 g súlyú közbenső terméket rész-50 letekben hozzáadtuk 0,5 ml etil-klór-karbonát és 1 csepp N-metil-morfolin 20 ml acetonnal készített, —5 C° hőmérsékletű oldatához. A szuszpenziót további 15 percen át —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten kevertük, majd szűrtük. 55 A szüredéket hozzáadtuk 1 g 6-amino-penicillánsavból, 10 ml vízből, 0,7 ml trietil-aminból és 10 ml acetonból készített olyan oldathoz, amelyet jéghidegre hűtöttünk, és a hozzáadás közben kevertünk. Az elegyet 30 percen át 0 C°-on 60 kevertük, majd a keverést további 30 percen át folytattuk, miközben az oldat hőmérséklete elérte a szobahőmérsékletet. Ezután az acetont vákuumban lehajtottuk. A vizes koncentrátumot azonos térfogatú éter-65 rel fedtük, a pH-t 1,5-re állítottuk be sósavval, 6
