152688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimarol származékok előállítására
5 152688 szuszpenziót ezután parenterális használatra sterilizáljuk. A diformilcimarolt és egyes gyógyászati kísérleteket újabban az „Arzneimittel-Forschung" c. folyóirat ismertette. (1963. február, 13. 142— 149. oldal), de a közlemény szerint a diformilcimarol perorális, belekből felszívódó gyógyszerhatásának mértéke azonos cimaroléval és nem tapasztaltak nagyobb perorális terápiás hatékonyságot sem. Az említett közlemény 1962. október 4. után jelent meg és következtetése a diformilcimarolt illetően a (2) általános képletű diacilcimarolok gyógyászati hatékonyságának jelen találmány szerinti felismerését még meglepőbbé változtatja. A találmány értelmében a (2) általános képletű diacilcimarolokat, — mely képletben R1 hidrogént vagy 1—3 szénatomszámú alifás csoportot, míg R2 1—3 szénatomszámú alifás csoportot jelent — úgy állíthatjuk elő, hogy a (3) általános képletű 4 -monoacil-cimarolt valamely R1 • CO • X általános képletű acilezőszerrel acilezzük vagy ha R1 jelentése megegyezik R 2 jelentésével, akkor a cimarolt valamely R2 -CO-X általános képletű acilezőszerrel kezeljük. Az acilezőszerek általános képleteiben R1 hidrogént vagy 1—3 szénatomszámú alifás csoportot, R2 1—3 szénatomszámú alifás csoportot, míg X protonfelvevő gyököt jelent. Acilezőszerként célszerűen savanhidridet vagy savkloridot alkalmazunk. Mivel a diacilcimarolok acilcsoportjai erősen savas vagy erősen bázisos körülmények között könnyen lehasadnak, ezért a reakciót előnyösen valamely szerves bázis, mint pl. piridin vagy dimetilformamid jelenlétében kb. 10 C° és 45 C° között végezzük. Ha acilezőszerként savanhidridet használunk, akkor a szerves bázis oldószer helyett a megfelelő sav fémsójának anhidfidben képzett oldatát alkalmazzuk oldószerként. A (3) általános képletű 4'-monoacilcimarol formilezése hangyasavval nátriumformiáttal és ecetsavanhidriddel bázisos oldószerben, mint pl. dioxánnal vagy piridinnel kivitelezhető. Mivel a legtöbbször a cimarin a legkönnyebben hozzáférhető kiindulási anyag és önmagában szelektíven redukálható cimarol előállítására, ezért a diacilcimarolok jó hatásfokkal előállíthatók cimarinból egymást követő redukciós és acilezési lépésekkel, vagy a kiindulási vegyület acilezésével vagy anélkül. A következő példák a találmány részleteinek szemléltetését szolgálják. A példákban közölt Rf értékeket úgy kaptuk, ha más feltüntetve nincsen, hogy a kromatográfiás rendszerben 1/1 térfogatarányban formamiddal telített xilol/butanolt alkalmaztunk és a Whatman No. 1. minőségű papírt 25 térfogat%-os acetonos formamiddal impregnáltuk. Ilyen kromatográfiás rendszerben a cimarol Rf értéke 0,33, a cimarin Rf értéke 0,6. 1. példa: ',;; lijJI 5 g cimarolt feloldunk 20 ml piridinben és ehhez 20 ml ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten (22 C°) tartjuk és a reagens feleslegét csökkentett nyomáson desztillációval távolítjuk el 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A maradékot víz-5 zel triturálva, megszilárdul, és szűrhető, ezt vízzel mossuk és vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. A szárított szilárd anyagot kevés metanolban feloldjuk és addig adunk hozzá étert, míg az oldat meg nem zava-10 rosodik. Hűtés közben 19-acetoxi-3^-4'-0-acetil-ß-D-cimaroziloxi-5,14-dihidroxi-5^-kard-20(22)-enolidet (szinonim elnevezés: diaoetilcimarol) kristályosodik ki színtelen prizmás kristályok formájában, op. 137 C°, Rf 0,84, (*)D22 = 44° 15 (c = 1,4 metanolban). Analízis: Talált: C: 64%; H: 8,1%; CH3 CO: 13,4% Számított: C: 64,4% H: 7,9%; CH3 CO: 13,6% 2. példa: 15 g cimarolt feloldunk 75 ml piridinben és 25 75 ml propionsavanhidridet adunk hozzá. 24 óra hosszat tartó állás után az oldatot szobahőmérsékleten (22 C°) csökkentett nyomáson 45 C°-on bepároljuk a piridin eltávolítása végett. A kapott maradékot 40 ml kloroformmal felhígítjuk, 30 és lassan keverés közben 1,5 liter könnyűbenzinhez adagoljuk. A kivált gumiszerű anyagot ismét feloldjuk 100 ml kloroformban és 1,5 liter könnyűbenzinhez adagoljuk lassú ütemben, amikoris amorf fehér szilárd anyag válik ki. 35 A szilárd anyagot leszűrjük, könnyűbenzinnel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kromatográfiás vizsgálat során a szilárd termék Whatman No. 4 papíron egyetlen foltot ad Rf 0,89 értéknél, azonosítás alapján 5,14-di-40 hidroxi-3^4'-Ojpropionil-jS-D-cimaroziloxi-19--propioniloxi-5^-kard-2(22)-enolid (szinonim elnevezés dipropionil cimarol). A szokásos Whatman No. 1. papíron a termék Rf értéke 0,90 (a)D22 = -|-43,4 0 (c = 1,5 metanolban). 3. példa: 3 g cimarolt feloldunk 15 ml piridinben és 50 ehhez 15 ml újra desztillált n-vajsavanhidridet adunk lassú ütemben keverés közben. Ezután az oldatot nitrogén jelenlétében 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson az oldatról a piridint eltávolítjuk. A betöményí-55 tett oldatot könnyűbenzinre öntjük, a könnyű benzint dekantáljuk és félszilárd maradékot, könnyű benzinnel való triturálás után kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárít-60 juk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor is fehér amorf szilárd anyag formájában 3l?_4'-0-butiril-^-D-cimaroziloxi-19-butiriloxi-5,14-dihidroxi-5^-kard-20(22)-enolidet (szinonim elnevezése dibutirilcimarol) kapunk, Rf 65 0,91, (*)°22 = 4-43,2° (c = 1,5 metanolban). 3
