152613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-piridil-metil-diszulfid előállítására

3 152613 4 bonáttal való hígítással a kívánt végterméket kicsapjuk. A H képletű kiindulási termék pl. a megfelelő hisz-piridioxolil-diszulfid mangándioxiddal való oxidációja útján míg a IIa kiindulási vegyület pedig a II képletű vegyületből nátriumlhidirogénszulifittal állítható elő. b) A találmány szerinti eljárás további kiviteli módja szerint a III kiindulási vegyületből valamely szervetlen diszulfiddal történő reagáltatás útján is eljuthatunk az I képletű végtermékhez. Szervetlen diszulfidként mindenekelőtt ammóniumdiszulfidet vagy alkálidiszulfideket, főként nátriumdiszulfidet használunk fel. Előnyösen valamely szerves oldószer, pl. rövidszénláncú alkohol, mint metanol, etanol, izopropanol vagy valamely éter, mint tetrahidrofurán, dioxán, vagy dimetilfarmamid jelenlétében dolgozunk. A reakció általában kb. 0 és 50 C° között zajlik le. A reakcióidő egyes esetekben az alkalmazott hőmérséklettől függ, általában azonban nem haladja meg a több órás reakcióidőt. Az egyik előnyös kiviteli mód szerint a diszulíidet valamely oldószerben szuszpendárjuk és ehhez valamely III képletű vegyület oldatát hozzá csepegtetjük. c) Az I képletű vegyület oly módon is előállítható, ha az adott esetben in situ képzett 5,6,7,8-tetrahidro-5-ihidroxi-4-merkapto-metil-l-metil-6,8-dioxa-izokinolint oxidálószerekkel kezeljük. Oxidálószerekként pl. levegő, oxigén, vasl(ni)sók, mint vasidllljklorid, jód vagy hidrogénperoxid jön számításba. Célszerűen valamely iners szerves oldószer, mint metanol, etanol, tetrahidrofurán, dioxán vagy aceton vagy előbbiek egymással képzett elegyében és/vagy víz jelenlétében dolgozunk. Adott esetben a reakciókeveréket pl. az alkalmazott oldószer forrpontjáig melegítjük fel. INem szükséges az, hogy a merkapto vegyület anyagát elkülönítsük, mert pl. úgy is eljárhatunk, hogy a III képletű halogén vegyületet valamely alkálihidrogénszulífiddal vagy kénhidrogénnel alkálilúg jelenlétében reagáltatjuk, végül pedig a reakciókeveréken keresztül levegőt vagy oxigént vezetünk keresztül vagy a megnevezett oxidálószer ek valamelyikét beadagoljuk. d) Az I képletű vegyület savas addíciós sóit a találmány szerint a szokott módszerek valamelyikével állítjuk elő. Erre a célra előnyösen olyan erős savakat alkalmazunk, amelyeknek sói fiziológiai szempontból elviselhetőík, pl. ásványi savakat, mint sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, vagy szulfonsavakat, mint aminoszulfonsavakat, metánszulíf onsavat vagy szerves savakat, mint borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat használjunk fel. Emellett a találmány szerint az I képletű diszulfidek kvatemer ammómumsóit önmagában ismert módon állítjuk elő, pl. az I képletű vegyület alkil- vagy aralkillhalogenidékkel, mint metiljodiddal, etilbromiddal, vagy -jodiddal, propilkloriddal, -foromiddal vagy -jodiddal vagy dialküszulfáttal, mint dimetilszulfáttal való reagáltatásával. Különösen előnyös az, hogy az I képletű bisz-piridil-metil-diszulfid savak különféle behatásával szemben igen stabilnak bizonyult. Csak kivételes körülmények között, pl. koncentrált savval való forralással bomlik le. 5 Az új vegyületeket önmagukban, vagy az ember- és állatgyógyászatban szokásos gyógyszerhordozó anyagokkal való keverékben alkalmazzuk. Hordozóanyagokként olyan anyagok jönnek számításiba, amelyek parenterális, ente-10 ralis, vagy helyi alkalmazás során megfelelőek, és amelyek az vegyületékkel nem lépnék reakcióba, ilyen pl. víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. 15 Parenterális alkalmazásra főként oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók és inplantációk szolgálnak. Enterális alkalmazásra továbbá tabletták és drazsék, helyi alkalmazásra kenőcsök és kré-20 mek alkalmazhatók. Ez utóbbiakat adott esetben sterilizáljuk, vagy segédanyagokat, mint konzerválószereket, stafoilizálószereket, vagy nedvesítőszereket, vagy az ozmozisnyomás befolyásolása céljából sókat vagy püfferanyagokat 25 adagolunk hozzájuk. Olyan gyógyászati készítmények is előállíthatók, amelyek az új bisz-piridil-.(3)-metil-diszuliid mellett egyéb hatóanyagokat is tartalmaznak. ' Az új vegyületek előnyösen napi 5—500 mg-30 os adagokban alkalmazhatók. Az új termékek eerebrális funkciós zavarok kezelésére, amelyekre a tapasztalat szerint a B6-vitamin terápia bizonyult célszerűnek, valamint vegetatív disztoniák és félelmi állapotok és depressziók ki-35 küszöbölésére alkalmazhatók a gyógyászatban. 1. példa: 3 g piridoxalildiszulfidet 15 ml 35%-os form-40 aldehid oldatban félóra hosszat 70 C°-ra melegítünk fel. A lehűtés után az oldatot vízzel felhígítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk. Hozam: 3 g bisz-[5,6,7,8-tetraihidro-5-hidroxi-l-metil-6,8-dioxa-izokinol'inil-i(4)-me-45 til]-diszulíid. Olvadáspontja 155 C°. A hidrogénkloridsó olvadáspontja 153 C°. 2. példa: 50 6 g piridoxalildiszulfid-diszulfonsavbétaint 15 ml 40%-os formaldehid oldatban teljes feloldódásig 70 C°-ra melegítjük fel. A lehűtés után a reakciókeveréket nátriumhidrogénkarbonát oldattal elegyítjük és a kivált csapadékot leszí-55 vatjuk és vízzel mossuk. Hozam: 3,1 g bisz-[5,6,7,8-tetrahidro-54üdroxi-l-metil-6,8-dioxa-izokinolil-i(4)-metil]-diszulf id. Olvadáspontja: 154—155 C°. R0 3. példa: 2,0 g 5,6,7,8-tetrahidro-4J

klórmetil-5Hhidroxi-l-metil-6,8-dioxaizokinolint 15 ml abszolút alkoholban oldunk és ezt jeges vízzel való hűtés 65 és keverés közben 0,6 g nátriumdiszulíid 5 ml 2