152612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazinoil-guanidinek előállítására
3 152612 4 nek, amelyek közvetlenül vagy valamely heteroatomon, főként oxigén- vagy nitrogénatomon keresztül összekapcsolódva 5—>8 tagú ciklusos szerkezetet, így azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 1-pirrolidinil-, piperidino-, l-piperazinil-, főként 4-heryzetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített 1-piperazinil- vagy morfolino- és ehhez hasonló csoportokat képezhetnek, ha pedig R2 és R 3 (vagy R 4 ) mindegyike rövidszénláncú alkíl-csoport, akkor ezek azzal a nitrogénatommal összekapcsolódva, amelyhez kötődnek, ciklusos szerkezetet, különösen pedig 2-(2-imidazolinil)-gyököt képezhetnek. A leírásban és. az igénypontokban az aminocsoport mindig 3-4ielyzetű amino-csoportokra vonatkozik, jelentése netm-szubsztituált vagy mono- vagy diszubsztituált amino-csoport, az amino-csoport szubsztituensei pedig rövidszénláncú alkil- és rövidszénláncú alkanoil-csoportök lehetnek, vagy pedig a szubsztituensek azzal az aminonitrogénnel, ameltyel kapcsolódnak, heterociklusos szerkezetet képezhetnek. A találmány szerint előállítható vegyületek diuretikus és nátriuretikus hatásuk folytán értékesek. Mint diuretikus szerek ödéma, magas vérnyomás és más hasonló megbetegedések gyógykezelésére használhatók. Egyes esetekben hasznos lehet, ha a találmány szerint előállítható vegyületeket gyógyásziatilag elfogadható savakkal képezett sóik formájában használjuk fél, ezek a sók tehát szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek emberi vagy állati gyógykezelés céljaira pilulák, tabletták, kapszulák, elixirek, injekciós készítmények és hasonló formában alkalmazhatók. A gyógyszerek a találmány szerinti vegyületékből egyet vagy többet < tartalmaznak hatóanyagként. Az új vegyületek gyógyászati készítményekben más diuretikus szerékkel, sőt gyógyszerekkel is kombinálhatók. A találmány szerinti vegyületeket célszerűén 5 mg-tól 1 g-ig terjedő napi dózismennyiségekben vagy annál valamivel kisebb esetleg nagyobb dózisban adagoljuk az orvos előírásai szerint, előnyösen több részre, pl. 2—4 részre osztott napi adagokban. A találmány szerinti vegyületek számos különböző módszerrel állíthatók elő, egyes vegyületek előállítására azonban egyik módszer jobban felhasználható, mint a másik. A találmány szerinti vegyületek előállításának egyik kiviteli módját az t(a) reakcióvázlaton szemléltetjük, Az i(a) reakcióvázlat '(2) általános képlet szerinti pirazirikarbonsavészter í(3) általános képletű guanidinszármazékkal való reakcióját szemlélteti. A pinazinkarbonsav metilészterét csak példaképpen szemléltetjük, mivel más alkoholokkal, főként rövidszénláncú alifás alkoholokkal képzett észterek is felhasználhatók. Meg kell jegyeznünk azt, hogy ez az alkoxi i(észter)-gyök nem jelenik meg a kívánt végtermékben. Az előbbi módszert előnyösen vízmentes körülmények között vagy oldószerrel vagy oldószer nélkül kivitelezzük. Oldószerként metanolt, etanolt, iziopropilalköholt vagy más oldószert használunk fel. A reakciót szobahőmérsékleten 5 vagy gőzfürdőn 1 perctől 2 óra hosszat, vagy annál tovább tartó melegítéssel végezhetjük. A lehűtött reakciókeverékből a kívánt termék kinyerése rendszerint vízzel való triturálással történhet. A tisztítást gyakran úgy végezzük, hogy 10 a képződött terméket sóvá alakítjuk át, amelyet azután átkristályosítunk vagy pedig a bázist, regeneráljuk vizes alkália hozzáadása útján. A találmány szerint oly vegyületek előállításánál, amelyekben a 3-amino-csoporthoz acil-15 -csoport kapcsolódik, a i(b) reakció vázlaton szemléltetett módszert használjuk fel. Ha a 1(4) általános képletű vegyületet valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavanhidriddel (R5 —OO—O—OO—R 5 ) melegítjük, akkor az (5) 20 általános képletű 2-alkil-4H-pirazino~[2,3,d] [1,3]-oxazin-4-ont nyerjük. Ha oly i(5) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R5 hidrogént jelent, akkor a 1(4) általános képletű vegyületet hangyasav és ecetsavanhidrid 25 keverékével melegítjük, A kapott i(5) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, mint pl. etilacetátban feloldjuk és nitrogén légkörben a ;(3) általános képletű guanidinnel melegítjük, amikoris a ;(6) általános képletű terméket nyer-30 jük. A {6) általános képletű vegyület egyike a találmány szerint nyerhető olyan vegyületnek, amelyben a SJhelyzetű amino-csoporthoz acilcsoport kapcsolódik. Ez az aeil-esoport könnyen eltávolítható hidrolízis útján, amikoris az ;(1) 35 általános képletű vegyületet nyerjük. Az intermedier 3-aminopirazinkarbonsavészterek a legtöbb_esetben új vegyületek. Ezeket az észtereket számos különböző, az alábbiakban részletezett módszerrel lehet előállítani. Egyes 40 észtérszármazékok a felsorolt módszerek bármelyikével előállíthatók, míg mások előállítása során bizonyos előállítási módszerek előnyösek, ismét más észterszármazékok szintézise során csak specifikus- szintézis módszer alkalmazható. 45 A tényleges reakciófeltételek részleteit a későbbiekben a példák során jellemezzük közelebbről, míg az előnyösen alkalmazható reakcióvázlatokat részletesebb megtárgyalás nélkül '(c), i(d), i(e), i'df) reakcióegyenletekkel szemléltetjük. 5ii A '(c) reakcióegyenleten vázolt módszer aminomalonamidamidinen keresztül a i(ti) reakcióegyenleten vázolt módszer pedig halogénezéssel állítja elő a végterméket. Megjegyezzük azt, hogy az (5) általános kép-55 létű 4-H-pirazino[2,3,d] [l,3]-oxazin-4~onok, vagy is a !(b) reakcióvázlat szerinti szintézis során szükséges közbenső pirazinkarbonsav származék kok előállítását egyrészt az '(e), másrészt az t(f) reakcióvázlattal szemléltetj ük. 60 Az (e) reakcióvázlat szerinti eljárás 6RS és 6RSO2 vegyületek előállítására specifikus. Az (f) reakcióvázlat szintén speciális kiviteli módot szemléltet 16-aminoszármazéfcok előállítására, A találmány szerinti vegyületek előállítására 65 közölt alábbi példák csupán szemléltető jelleg-
