152552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-benzo(4,5) ciklohepta(1,2-b)tiofén-származékok előállítására

152552 A kapott reakcióterméket azután vizes ammóniumklorid oldattal hidegen hidrolizalj.uk

, és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen metilénkloriddal, dietüéterrel vagy benzollal extraháljuk. A közbenső termékként kapott (IV) általános képletű 4H-benzo(4,5)cikIohepta(l,2-b)tiofén-4-ol származékot kristályosítás utján tisztítjuk, és kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval a megfelelő sóvá alakítjuk át vagy pedig közvetlenül dolgozzuk fel tovább. A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületekből valamely erre alkalmas vízlehasítószer behatása útján juthatunk el az (I) általános képletű termékekhez. Vízlehasítószerként pl. ásványi savak, erős szerves savak, ecetsavanhidrid, tionüklorid vagy foszforöxiklorid alkalmazhatók. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket savakkal képezett addíciós sóikká oly módon alakíthatjuk át, hogy a vegyületeket önmagában ismert módon valamely szerves vagy szervetlen savval kezeljük. Előállítható sókként előnyösen a hidrakloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, acetátok, maionátok, fumarátok, maleinátok, tartarátok, maiátok, hexahidrobenzoátok vagy p-toluolszulfonátok jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek kisfokú toxikusságuk mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal, különösen hisztamin- és szerotonin-gátló hatásukkal tűnnek ki. E vegyületeket ezért allergiás megbetegedések gyógykezelésére, valamint broncho-litikus és antitusszív (köhögésgátló) hatásuk folytán az asthma bronchiale és különféle köhögéses megbetegedések gyógykezelésére is alkalmazhatjuk. Az antihisztaminnhatástól függetlenül főként > 6-klór-4-[l-metil-piperidilidén-(4)]-9,lQ-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén határozott szedatív (nyugtató) és neuroleptikus hatást is mutat, amely e vegyület félelmi és izgalmi állapotok kezelése esetén való alkalmazását teszi lehetővé. E vegyületeket a gyógyászatban, célszerűen fiziológiai szempontból elviselhető, vízben oldódó sóik alakjában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti előállítható vegyületek gyógyszerként önmagukban, vagy etiterális, ül. parenterális beadásra alkalmas gyógyszer-alakokba kiszerelve alkalmazhatók. Ilyen célokra használható gyógyszer-alakok előállítása végett a vegyületeket farmakológiai szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozhatjuk fel. Segédanyagokként pl. tabletták vagy drazsék előállítása esetén tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb. injekciós készítmények előállítása esetén víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbélkúpok előállítása esetén természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. használhatók. Emellett az ilyen gyógyszerkészítményekhez erre alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, oldásközvetítő-, színező-, édesítő-, illatosító- stb. szereket is adhatunk. A 4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-4-on, e vegyület 6- vagy 7-helyzetiben halo'génnel helyettesített származékai, valamint a (II) általános képletű, megfelelően helyettesített 9,10-dihidro-5 vegyületek új anyagok; előállításuk az alábbi módszer szerint történhet: Helyettesítetlen vagy az 5- vagy S-helyzetben halogénatommal helyettesített o-ftalidot valamely közömbös szerves oldószerbea, előnyösen 10 széntetrakloridban N-bróm-szukeininaiddel, katalitikus mennyiségű dibenzoilpero>xid jelenlétében több óra hosszat hevítünk és az így kapott 3-bróm-ftalidot, ill. a megfelelő 5- vagy 6-helyzetben halogénnel helyettesített származékot 15 vízzel hevítjük, amikoris o-ftálaldehidsav vagy a megfelelő, 4- vagy 5-helyzetben halogénezett ftálaldebidsav keletkezik. Ezt az adott esetben halogénezett ftálaldehidsavat azután valamely erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, 20 alkalikus kondenzálószer jelenlétében 2-tenil-dietü-foszfonáttal kondenzáljuk, az így kapott, esetleg halogénezett 2-[2-tienü-(2)-vinü]-benzoesavat 2-[2-tienil-(2)-etil]-benzDesawá, ül. ennek megfelelő halogénezett származékává redukál-25 juk és ez utóbbi vegyületet intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, amikoris 9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-4-on, ül. ennek a 6- vagy 7-helyzetben halogénnel helyettesített származéka keletkezik. 30 Redukálószerként pl. nátriumamalgámot alkalmazhatunk vizes alkoholban, míg a gyűrűzárási reakcióhoz kondenzálószerként polifoszforsav kerülhet alkalmazásra. Ha a (II) általános képletnek megfelelő ki-35 indulóanyagként a 9,10-heIyzetben hidrogénezetten vegyületeket kívánunk alkalmazni, akkor a kettőskötést pl. az alábbi módon vihetjük be a fenti eljárással kapott vegyületekbe: A leírt módon előállított 9,10-dihidro-4H-ben-40 zo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-4-ont vagy ennek a 6- vagy 7-helyzetben halogénatommal helyettesített származékát absz. széntetrakloridban, katalitikus mennyiségű dibenzoüperoxid jelenlétében N-brómszukcinimiddel hevítjük, majd 45 a kapott reakcióterméket valamely trialküaminnal hevítjük. A kívánt kiinduló vegyületet azután önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati ki-50 viteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; 55 a megadott számértékek korrigálatlanok. 1. példa: a) 6-kLór-4-[l-metil-piperidil-(4)]-9,10-dihidro-60 -4H-benzo(4,5)cüd.ohepta(l,2-b)tioifén-4-oL 1,1 g jóddal aktivált magnéziumot leöntünk 10 ml absz. tetrahidrofuránnal és néhány csepp etüénbromidot adunk hozzá. A reakció meg-63 indulása után 5,9 g l-metü-4-klórpiperidia 10