152551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új polipeptid és e polipeptidet tartalmazó kombinált gyógyszerkészítmények előállítására
3 152551 4 Az (V) képletű nonapeptidnek a kívánt (I) képletű végtermékké való oxidációja a találmány értelmében vizes oldatban, 4—9 pH-érték mellett, előnyösen hidrogénperoxiddal vagy káliumhexacianoferrát (Ilí)-mal, vagy pedig levegő vagy oxigén bevezetésével lefolytatott oxidáció útján történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű polipeptid abban különbözik a vazopresszintől, hogy a sertés-vazopresszinben jelenlevő lizin, ill. a marha-vazopresiszdnben jelenlevő arginin helyett ornitint, a fenilalanin helyett izoleucint és a tirozin helyett fenilalanint tartalmaz. Az oxitocinról az (I) képletű polipeptid abban különbözik, hogy a tirozin helyett fenilalanint és a leucin helyett ornitint tartalmaz. Ennek alapján az új (I) képletű polipeptid ,,Phe2-Orn 8 -oxitocin" névvel is megjelölhető. Ez az új (I) képletű polipeptid kb. ugyanolyan erős veredényszűkítő hatást mutat, mint a természetes vazopresszinek, ez utóbbiakkal ellentétben azonban teljesen hiányzik hatásukból az antidiuretikus hatás-komponens. Emellett a természetes oxitocinnal ellentétben csaknem teljesen hiányzik hatásukból az oxitocikus hatás-komponens is, így tehát a találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű anyag specifikus (célzott) veredényszűkítő hatású szerként alkalmazható a gyógyászatban. A szer ezt a specifikus véredényszűkítő-hatást a véredényizomzat közvetlen befolyásolása útján fejti ki, aminek következtében az (I) képletű polipeptid' — az adrenalinnal és nor^adrenalinnal ellentétben — vegetatív idegrendszeri mellékhatásokat sem vált ki. Az (I) képletű új polipeptid fő gyógyászati alkalmazása tehát a parenchimás vérzések megelőzésében és gyógykezelésében lehetséges, aminek során a szövetek e polipeptiddel történő infiltrálása határozott ischaemizáló hatással jár. így az (I) képletű polipeptid különösen az orr-fül-gégegyógyászati, nőgyógyászati és szülészeti, urológiai és fogászati sebészeti beavatkozások alkalmával használható előnyösen. Különösen előnyös gyógyászati tulajdonságokat mutat az (I) képletű új polipeptid helyi érzéstélenítőszerekkel kombinált alkalmazás esetében. Ismeretes volt már, hogy az adrenalinnak valamely helyi érzéstelenítőszerrel való kombinációja tartósabb érzéstelenítő hatást, valamint a helyi vér-telítettség kisebb mértékű fellépését biztosítja, és így ilyen kombinációkkal a vérveszteség csökkenése érhető el sebészeti beavatkozások alkalmával. Az adrenalinnak a vérkeringésre kifejtett általánosan ismert mellékhatásaira (pl. hirtelen várnyomás-emelkedés, a szív-frekvencia emelkedése, másodlagos vérnyomáscsökkenés, kollapszus), valamint a központi idegrendszerre kifejtett mellékhatásaira (pl. feszültségi és izgalmi állapotok), továbbá a helyi anyagcsere fokozódása következtében gyakran megfigyelhető reaktív hyperaemiára való tekintettel a legutóbbi időben már javasolták, hogy az adrenalin helyett vazopresszint vagy a vazopresszínhez hasonló peptideket alkalmazzanak helyi érzéstélenítőszerekkel kom-5 bináltan; így javasolták már a lizin-vazopreszszin szintetikus analógon jának, a Phe2 -Lys 8 -vazopresszinnek az e célra való alkalmazását; ebben a vegyületben a lizin-vazopresszin 2--helyzetében a tirozin-csoport helyett fenilala-10 nin-csoport van jelen. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) képletű új polipeptidnek a helyi érzéstélenítőszerekkel való kombinálása útján a helyi érzés-15 telenítő hatás időtartama sokszorosára emelhető az eddig ismert, adrenalint, vazopresszint vagy valamely vazopresszinhez hasonló pepiidet helyi érzéstelenítőszerrel kombináltan tartalmazó készítményekhez képest. Az (I) képletű 20 új polipeptid e célra szükséges mennyiségé" emellett lényegesen kisebb, mint a már ismert vazopresszin-szerű peptidek vagy akár az adrenalin szükséges mennyisége. 25 Az új (I) képletű polipeptid nagyobb helyi veredényszűkítő hatása következtében ez a peptid helyi érzéstelenítő szerekkel kombinálva alkalmazható a helyi vér telítettség és a vérveszteség csökkentésére is sebészeti beavatko-30 zások esetében. Ilyen kombinációkban előnyösen olyan helyi érzéstelenítő szereket alkalmazhatunk, amelyek vízben jól oldhatók és amelyek alkalmasak sterilizálható stabil készítmények előállítására. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható, eddig ismeretlen (I) képletű polipeptidet a gyógyászatban szabad bázis vagy valamely szervetlen vagy szerves savval képezett só 40 alakjában, vagy egymagában, vagy parenterális, enterális vagy intranazális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké kiszerelt alakban alkalmazhatjuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot farmakológiai 45 szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal kombinálhatjuk. Ilyen segédanyagokként pl. tabletták vagy drazsék előállítása esetén tejcukor, keményítő, talkum sztearinsav stb., szirupok előállítása esetén 50 szacharóz-, invertcukor-, glükóz-oldatok és hasonlók, injekciós készítmények előállítása esetén víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpok előállítása esetén természetes vagy keményített olajok vagy viaszok 55 stb., intranazális spray-készítmények előállítása esetén pedig víz, glicerin vagy más, a nyálkahártyák által elviselhető folyékony anyagok használhatók. Emellett az ilyen gyógyszerkészítmények erre alkalmas tartósító-, stabilizáló-, 60 nedvesítő-, oldásközvetítő-, édesítő-, színező-, illatosító- stb. szereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelét közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fo-05 kokban értendők. 2
