152541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamidok előállítására
3 indulási anyagok újak, az előállításukra szolgáló eljárások szintén tárgyai a jelen találmánynak. A II általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy vagy egy IV általános képletű benzaldehidből — ebben Rí—R5 jelentése azonos a fent megadottal —, egy VII általános képletű primer alkilaminból — ebben R6' jelentése azonosv a fent megadottal — és egy rövid szénláncú alifás alkoholból, előnyösen izopropil alkoholból álló elegyet katalitikusan hidrogénezünk, vagy egy V általános képletű benzoesavkloridot — ebben Rx—R 5 jelentése azonos a fent megadottal — egy VII általános képletű alkilaminnal közömbös oldószerben reagáltatunk, majd az így keletkezett N-alkilbenzamidot litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Egy további módszer abban áll, hogy egy megfelelően behelyettesített VI általános képletű benzilbromidot — ebben Rx—R 5 jelentése azonos a fent megadottal — egy VII általános képletű primer alkilaminnal reagáltatunk. A Ha általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet hexametiléntetraminnal reagáltatunk, és a reakcióterméket vizes sósavval elbontjuk. Az I általános képletű, a találmány értelmében előállított vegyületek jellegzetes csillapító hatással vannak a központi idegrendszerre, igen csekély, vagy egyáltalán semmi közvetlen perifériális hatással. Azonkívül görcsoldók és narkózist fokozok, és elnyomják a- gerincreflexeket. Másrészről az I általános képletű vegyületeknek a gyógyászatban alkalmazott adagokban nincs anesztetikus, primer-analge^tikus és diuretikus hatásuk. Nem rezerpinr-, szerotonin-, sem hisztamin- vagy bradikinin-antagonisták, és nem erősítik az izgatószerek hatását sem. Specifikus hatóképességük alapján az I általános képletű vegyületek ennélfogva értékes gyógyszerek, amelyek felhasználhatók elsősorban, mint idegcsillapítók, trankvilánsok, továbbá narkózis erősítésére, görcsoldásra és félelmi állapotok leküzdésére. Különösen értékes ilyen tekintetben az N-metil-N-(2,4-diklórbenzil)-szulfamid, amely ezenkívül még gyulladásgátlóan is hat. Ezek a vegyületek kiválnak viszonylag rendkívül gyenge toxicitásukkal is (LD50 orálisan egérnél = 1180 mg/kg). Az új vegyületek gyógyszerként magukban vagy orális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokban használhatók. Megfelelő gyógyszeralakok előállítására a találmány szerinti vegyületeket szervetlen vagy szerves farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként számításba jönnek például tabletták és drazsék számára: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb. szirupok számára: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok stb. 4 injekciós készítményeknek: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók szuppozitóriumoknak: 5 természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. Azonkívül a készítmények alkalmas tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszere-10 ket, oldásközvetítőket, édesítő- és színezőanyagokat, aromákat stb. is tartalmazhatnak. Az N-metil-N-(2,4-diklórbenzil)-szulfamid-tabletták 10 mg magnéziumsztearát és 150—250 mg laktóz mellett 5, 10, 25, 50 vagy 100 mg 19 hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi közepes adag 50—300 mg. Az alábbi példákban — amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák —, 20 valamennyi hőmérséklet Celsius fokokban van megadva. Az olvadáspontok korrigálatlanok. 1. példa: 25 N-metil-N-(2,4-diklórbenzil)-szulfamid a) N-metil-2,4-diklór-benzilamin Egy rázóautoklávban elhelyezünk 53 g (0,3 30 mól) 2,4-diklór-benzaldehidet, 150 g izopropanolt, 25 g aktivált Raney-nikkelt és 12,4 g (0,4 mól) metilamin oldatát 125 ml izopropanolban. Az autoklávot nitrogénnel kiöblítjük, majd lezárjuk, és 34 atm nyomásig hidrogénnel 35 megtöltjük. 50°-on való egy órás rázatás után a hidrogénfelvétel befejeződött. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és Celiten átszűrjük. A szüredék feldolgozása: az oldószer eltávolítása után rotációs bepárlóban a marad-40 ványt 1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk; a 77 és 80° között átmenő frakció tartalmazza az N-metil-2,4-diklór-benzilamint. b) N-metil-N-(2,4-diklórbenzil)-szulfamid 45 19 g (0,1 mól) N-metil-2,4-diklór-benzilamint és 9,6 g (0,1 mól) szulfamidot 100 ml piridinben oldunk, és az oldatot keverés közben viszszafolyató hűtő alatt hevítjük. A gázfejlődés 50 befejezése után az oldószert rotációs bepárlóban vákuumban eltávolítjuk, és a viszkózus maradványt vizes metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott N-metil-N-(2,4-diklórbenzil)-szulfamid olvadáspontja 113—115°. 55 2. példa: N-metil-N-(2-klórbenzil)-szulfamid 12,5 g (0,08 mól) N-metil-2-klór-benzilarnint 60 és 5,8 g (0,06 mól) szulfamidot 100 ml piridinben oldunk. Az oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alatt addig hevítjük, amíg már nem észlelhető gázfejlődés. Ezután az oldószert vákuumban rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és es a viszkózus maradványt vizes metanolból át-2
