152496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoximetil-penicillin-sav tisztítására
3 152496 4 ásványi savakkal minden követelményt kielégítő fenoximetil-penitillin-szabadsav csapható ki. Kiindulási termékként félkész fenoximetil-penicillin szabad sav megválasztása, — az előbb ismertetetteken túlmenő — további előnyökkel is jár. Ily módon meg lehet szabadulni a fermentált fenoximetil-penieillin állandó kísérő szennyezőjétől, — a prekurzor fenoxiecetsavtól. — Ez az elválasztás egyébként önmagában is problémát jelent, — mint azt a 845.578 sz. angol szabadalmi bejelentés is igazolja. — E találmányi bejelentés szerint a feltalálók a fenoxiecetsavtól „metilcellosolv"-os közegben végzett kicsapással kívánnak megszabadulni. A viszonylag költséges, nagymennyiségű oldószer használatát megkívánó eljárás helyettesíthető azzal a fogással, hogy a nyers fenoximetil-penicillin-sav kicsapását híg csapvizes oldatban hajtjuk végre. Ilyen módon a színes szennyezésektől nem, — a kísérő nagymennyiségű fenoxiecetsavtól azonban biztonsággal meg lehet szabadulni. Kifogástalan eredménnyel hajtható végre jelen találmányi bejelentés szerint a fenoximetil-penicillin-sav tisztítása 75—100% titerű, tetszőlegesen színezett kiindulási anyagokból. E tisztítási eljárás során a szilárd, poralakú nyers fénoximetil-penicillin-savat sztöchiometrikus mennyiségű, ugyancsak poralakú alkálihidrogénkarbonáttal elkeverjük, majd az elegyet vízmentes, 4—5 szénatomszámú alkil-alkoholok közel azonos súlyú mennyiségével nedvesítjük, majd kevergetés és víz szabályozott ütemben történő adagolásával alkálisójává alakítjuk át, mely az alkalmasan megválasztott térfogatarányok mellett olyan alkil-alkoholok esetében is homogén oldatot eredményez, mely alkoholok egyébként hasonló arányban vízzel nem volnának elegyíthetők. Az eljárás egyik alapvető tulajdonsága, hogy az oldást olyan rendszerben végezzük, ahol az oldószer komponensek, valamint a tisztítandó fenoximetil-penicillin-sav közel egyező súlyarányban vesz részt az oldatban. Az így nyert tömény, szennyezett, erősen színes, mézsűrű homogén oldatot szűrés, vagy egyéb derítés közbeiktatása nélkül telített vizes káliumacetát oldattal „megosztjuk". E megosztás eredményeként az instabil alkohol vizes oldat heterogén alkoholos és vizes-káliumaeetátos, folyadékfázisokra, -és kristályos szilárd fázisként tiszta fenoximetil-penicillin-káliumsóra különül el. E „megosztási" lépés során a fenoximetil-penieillin szennyezései igen hatékonyan a folyadék, — különösén az alkil-alkoholos fázisba, —'• szorulnak. Az előbb ismertetett hármas heterogén rendszerből a szilárd fázist (a fenoximetil-penicillin-káliumsót) szűréssel vagy centrif ugálással könnyen izolálhatjuk. A kristályok felületén megtapadó folyadék-fázisok tökéletes eltávolítására legelőnyösebben az első megosztáshoz is használt telített vizes káliumacetát oldat használható. Jelen találmány sikeres alkalmazásához lényeges körülmény mind az első megosztáshoz, mind a szilárd kristályos fázis felületének lemosásához használt vizes káliumacetát oldat teljes telítettsége. Tekintettel a káliumaoetát jelentős mértékű higrosszkóposságára, továbbá oldhatóságának el nem hanyagolható hőmérsék-5 let függésére, — az kielégítően csak úgy biztosítható, ha a telített oldathoz még további, (2—10%) fölös szilárd káliumacetátot is adunk. Az előbb leírt módon tisztított fenoximetil-penicillin-káliumsó kristályai az utolsó mosó 10 káliumacetát oldat eltávolítása után még káliumacetát kristályokat is tartalmaznak. Ez a találmány, alkalmazása szempontjából azonban nemhogy káros volna, hanem kifejezetten előnyösnek mondható. A következő, — ásványi 15 savas kicsapáskor — a káliumacetátból szabaddá váló ecetsav elősegíti a fenoximetil-penieillin színtelen állapotban való kiválását, mely hatást önmagában az 1.131.677 sz. nyugatnémet szabadalom értékesít is. A káliumsók elegyét tehát 20 az itt ismertetett műveletek után közvetlenül — szárítás közbeiktatása nélkül — vízben oldjuk oly módon, hogy az oldat penicillinre nézve 1,5%-os legyen. Ez az oldat a szokásos módon szenezéssel is deríthető, mégpedig előnyösen 25 egyetlen munkamenetben az amúgy is szükséges steril szűréssel. Igen erősen szennyezett kiindulási termékek esetén az eddig leírtakból következő telítettségi viszonyok felhasználásával további könnyen ki-30 vitelezhető tisztítási lépés alkalmazható. Az előbbi káliumsóból 5—20%-os vizes oldatot készítve, — az még oldott alkil-alkoholt is tartalmaz. — Ennek jelenlétében, ásványi savval pH 5,0—4,5-re savanyításkor kismennyiségű, erősen 35 színes szennyezés válik-le, mely aktív szénre könnyen adszorbeálható. Az adszorbátum a steril szűréssel egyetlen munkamenetben eltávolítható. Az így nyert szűrletből, — vízzel való továbbhígítás után — még a legszennyezettebb 40 kiindulási sav esetén is teljesen tiszta, fehér színű fenoximetil-penicillin-sav nyerhető ki ásványi savval történő savanyítással az önmagában már ismert módon. Az eljárás gyakorlati használhatóságát igazoló alább felsorolt 45 példákban, a színes szennyezőktől való tisztulás mértékének számszerű jellemzésére megadjuk úgy a kiindulási, mint a jelen találmányi bejelentés szerinti eljárással nyert végtermékek fényelnyelesi (Extínctio) értékeit, mindkét eset-50 ben a 10%-os, abszolút etilalkoholos oldatra, 1 cm rétegvastagságra és 436 mu-os kékfényre vonatkoztatva. A felsorolt példákban közölt számszerű arányokkal az eljárás alkalmazási lehetőségeit kí-55 vánjuk bemutatni, és az alkalmazás módozatait illetően azonban nem bírnak korlátozó, illetve kizáró jelleggel. 1. példa: 60 20,0 g fenoximetil-penieillin nyers savat, (titere jodometriásan: 81,5%, fényelnyelése: E f?m = 1776; (6,73 g káliumhidrokarbonáttal 65 elkevertünk, 28 ml butanolt, majd kis részle-2
