152459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-szubsztituenst tartalmazó karbonsavak Grignard-módszerrel való előállítására

152459 4 magnéziummal reagáltatjuk tetrahidroíurán oldószerben, míg egy másik módszer szerint a megfelelő vinilhalogenidet lítiummal reagáltatjuk, amikoris a megfelelő vinilmagnéziumhalogenideket, illetve vinillitium-vegyületeket lehet előállítani. ifBraude, Journal of the Chemical Society,' 1956, 3333—3337 oldal és Ramsden, Journal of Organic Chemistry, Vol. 22, 1602 oldal, 1957.) A II általános képletű fenoxiecetsav reagenst szakemberek számára jól ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. Így pl. a kiindulási anyagot úgy nyerhetjük, hogy valamely hidroxil-csoporttal szubsztituált benzoesavat a megfelelő amiddá, nitrillé vagy 'észterré alakítjuk át ismert módszerekkel, majd az így kapott származékokat vizes vagy alkoholos oldatban 2-halogéneeetsawal reakcióba visszük, amikoris a megfelelő gyűrűben helyettesített fenoxiecetsavakat nyerjük. A hidroxil^csoporttal szubsztituált benzoesavakat pedig ismert vegyületekből kiindulva szintetizálhatjuk pl, ha valamely fenolt vízmentes ciánhidrogénsawal reagáltatunk hidrogénklorid és alummiumklorid jelenlétében. Előnyösen a fenol benzolos oldatához hidrogénkloridgázt adagolunk, majd ezt követően hidrogéncianidot és alumíniumkloridot —10 C°-ot megközelítő, hőmérsékleten. A beadagolás után kapott reakciókeveréket gyengén melegítjük, desztilláljuk, a desztillálási maradékot éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot telitett nátriumhidrogénszulfit oldattal kezeljük. A hidrogénszulfites addiciós vegyületet hidrogénkloriddal kezeljük, amikoris a megfelelő gyűrűben szubsztituált vagy nem szubsztituált 4-hidroxi-benzaldehidet szabadítjuk fel. Ezt a vegyületet a megfelelő, hidroxilcsoporttal szubsztituált benzoesawá oxidáljuk oly módon, hogy a 4-hidroxi-benzaldehidet aceton-víz-kénsav-elegy jelenlétében krómtrioxiddal oxidáljuk. Az előbb vázolt módszer legmegfelelőbb a II általános képletű karbamoil-, ciano- vagy alkoxikarbonil szubsztituenst tartalmazó fenoxiecetsavak előállítására, azonban szakemberek számára nyilvánvaló az, hogy bármely előbbivel azonos eredményt biztosító szintézis módszer is alkalmazható. A találmány szerinti eljárás egyik célszerű kiviteli módja értelmében a benzolgyűrűn legelőnyösebben -különféle szubsztituált gyököket tartalmazó [í2-metilénalkanoil)-fenoxi]-«cetsavakat vinilmagnéziumhalogenid és i(karbamoilfenoxi)-ecetsav reakciójával állítjuk elő a b) reakcióvázlat szerint A b) reakcióvázlaton R2 hidrogént vagy rövidláncú alkil-csoportot, az egyes R3

szubsztituensek hidrogént, halogént, rövidláncú alkil-csoportot, rövidláncú alkoxicsoportot jelentenek és két R3

szubsztituens a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjával 1,3-butadienilén-láncot képezhet, míg X halogént, R1 pedig a fentebbieket jelenti. Jóllehet bármely iners szerves oldószer jó eredménnyel használható a fenti reakció kivitelezése során, úgy találtuk, hogy ha a szintézis során vinilmagnéziumhalogenid reagenst alkalmazunk, akkor főként a tetrahidrofurános reakcióközeg bizonyult előnyösnek. Másrészt, ha reagensként vinillitium-vegyületet használunk fel, akkor mind éter, mind tetrahidrori furán különösen jó eredménnyel alkalmazható a szintézisben oldószerként. A találmány szerinti eljárásban a reakció hőmérséklete nagymértékben függ az alkalmazott reagens fajtájától, azonban általában a 10 hőmérsékletet aszerint állítjuk be, hogy milyen reakciósebességet kívánunk elérni. Általában a vinilmagnéziumhalogenid és a litiumos reagens is exoterm módon reagál oldatban, ezért rendszerint szükségessé válik, hogy a 15 reakciósebességét hűtőközeg alkalmazásával szabályozzuk, pl. a lombikot jégfürdőbe mártjuk. A tapasztalatok szerint a —10 20 C° hőfoktartomány megfelelő, (magnéziumhalogenidek felhasználása esetén) a szintézis maxi-20 malis hozamának biztosítására. A jelen eljárás szerint az (I) általános képletű vinilmagnéziumhalogenidboT vagy vinillitium-reagensből legalább 2 mól egyenértékű mennyiséget használunk fel a (II) általános 25 képletű karbamoil-, ciano- vagy alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált fenoxiecetsavhoz, amikoris intermedier vegyületként szerves fémvegyületet nyerünk, amelyet hidrolízissel alakíthatunk át a kívánt [i(2-metilénalkanoil)-fen-30 oxi-ecetsawá. Az intermedier vegyület hidrolizises átalakítása a kívánt végtermékké könynyen végezhető el a szokásos módszerek valamelyikével. Egyik ilyen célra különlegesen jól felhasználható módszer például abban áll, hogy 35 az intermedier szerves fémvegyületet telitett vizes ammóniumklórid oldattal hidrolizáljuk. Szakemberek számára érthető az. hogy jóllehet az ammóniumkloriddal végzett hidrolizis előnyösebbnek bizonyult, mint más jól ismert 40 hidrolizáló szerek alkalmazása, azonban ez utóbbiak is hasonló eredményt biztosítanak. Meg kell jegyezni azt is, hogy ha az intermedier szerves fémvegyületből hidrolízissel, cianocsoporttal szubsztituált fenoxiecetsav felhaszná-45 lásával ketimint állítunk elő, akkor ásványi savak jelenlétében végzett további hidrolizis elvégzése szükséges. - A találmány oltalmi körébe tartozik a fentebbiekben kifejtett [4-(2-metüénacil)-fenoxi]-50 -ecetsavak sóinak előállítása is, amely sókat az említett savakból képezzük, ha azokat valamely nem toxikus, farmakológiai szempontból elfogadható kationt tartalmazó bázissal' reagáltatjuk. Általában minden bázist, mely a kar-55 bonsavakkal sókat képez és amelynek farmakológiai sajátosságai megfelelők, azaz nem váltanak ki ellenkező hatást az alkalmazott testrendszerben, a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintünk. Megfelelő bázisokként pl-60 az alkálifém- és alkáliföldfém hidroxidokat, karbonátokat stb., az ammóniát, primer-, szekunder- és temer-aminokat, mint a monoalkilamineket, dialMlamineket, trialkilamineket, nitrogéntartalmú heterociklusos amineket, pl- a 85 piperidint soroljuk feL Az ilyen bázisokkal 2