152458. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás diuretikus hatású fenoxialkánkarbonsav-származékok előállítására dehalogénezés útján

152458 agenskombináció megfelelő, mely a fenti II általános képletben az X1-^ jelölt két halogénc atom eltávolítására képes. Erre a oélra különösen célszerű a káliumjodid felhasználása, jóllehet minden reagens, mely oldatban jodid 5 ionokat képez, hasonló eredménnyel használható fel. Ha ilyen reagenst alkalmazunk, akkor különösen előnyös, hogyha a dehalogénezési eljárást olyan reagens jelenlétében végezzük, mely a reakció közben keletkező jód el- 10 távolítására alkalmas. Ilyen reagensként pl. nátriumtioszulfátot, nátriumhipofoszfátot, nátriumhiposzulfitet és nátriumdiszulfitet soroljuk fel. A reakcióknál használt oldószer és a reakció 15 hőmérséklete nem döntő tényezők a jelen találmány szerinti eljárás kivitelezése során. Általában olyan oldószert használhatunk fel jó eredménnyel, mely mind a dehalogénezőszerrel, mind a fenoxieoetsav-reagenssel szemben 20 inersnek tekinthető, míg a reakció hőmérsékletét úgy szabályozzuk be, hogy a reakció kívánt sebességgel játszódjék le. Általában a reakció legelőnyösebben emelt hőmérsékleten megy végbe, és azt találtuk, hogy rendkívül 25 előnyös, hogyha külső fűtést alkalmazunk és a felhasznált oldószer forrponthőmérsékletén folytatjuk le a reakciót. A találmány szerinti eljárással előállított [4--(2Halkilidén-íalkanoil)-fenoxi]-ecetsavak általa- SO ban kristályos szilárd vegyületek, melyeket kívánt esetben megfelelő oldószerből, mint pl. széntetrakloridból, butilkloridból vagy metilciklohexánból át lehet kristályosítani. A találmány szerinti eljárásban reagensként 35 használt (II) általános képletű [4-<(2-bróm-2-/lbrómalkil/-alkanoil)-fenoxi]-alkánkaribonsavakat az „A" reakcióvázlat szerint lehet előállítani. Az „A" reakcióvázlaton szereplő egyenlet lényege egy Friedel-Crafts reakció, amelynek 40 ' során 2-halogén-2J{l-halogénalkil)-alikanoil-halogenideket a megfelelő fenoxialkánkarbonsavval reagáltatunk. Az „A" reakcióvázlaton szereplő R, R1

, X, X1 szubsztituensek, valamint m és n jelentése a fentebbiekkel megegyezik. 45 Az „A" reakcióvázlaton feltüntetett reakcióban kiindulási anyagként használt 2-halogén-2-Kl-halogénaIkü)-alkanoil-halogenideket kétlépéses szintézissel állíthatjuk elő. A szintézis folyamán a megfelelő R és R1

szubsztituense- 50 ket tartalmazó akrilsavat -a megfelelő 2-halogén-2-t(l-halogénalkil)-alkánkarbonsav származékokká halogénezzük, majd az így kapott alkánkarbonsavat saVhalogeniddé alakítjuk át pl. oly módon, hogy 2~halogén-2-(I-halogénalkil)- 55 ^alkánkarbonsavat tionilkloriddal reagáltatunk. A reakciófolyamatot a „B" reakcióvázlaton szemléltetjük, mely reakcióvázlatban szereplő szubsztituensek jelentése a fentebbiekkel megegyezik. 60 A találmány oltalmi körébe tartozik a fentebb ismertetett fenoxiecetsavak savas addíciós sóinak előállítására vonatkozó eljárás is. Az eljárás lényege, hogy a szóbanforgó savakat valamely nem toxikus, farmakológiailag elfő- RS gadható kationt tartalmazó bázisokkal reagáltatjuk. Általában minden bázis, mely valamely karbonsavval savas addiciós sót képez és melynek farmakológiai tulajdonságai az alkalmazott testrendszerben nem váltanak ki ellentétes fiziológiai hatást, olyan bázisnak tekinthetők, melyek a találmány szerint megfelelően felhasználhatók. Ilyen bázisokként pl. az alkálifémhidroxidokat és földalkálifémhidroxidokat, karbonátokat stb., ammóniát, primer-, szekunder- és tercier-aminokat, mint pl. a monoalkilamineket, dialkilamineket, trialkilaminekei. nitrogéntartalmú heterociklusos amineket, mint pl. piperidint stb. soroljuk fel. Az ilyen bázisokkal képzett addiciós sók a megfelelő fenoxiecetsavakkal funkcionálisan egyértékűek. Szakemberek számára érthető az, hogy amilyen mértékben a jelen találmány szerinti fenoxiecetsavak a gyógyászatban hasznosíthatók, ugyanolyan mértékben hasznosíthatók és a találmány oltalmi körébe tartoznak ezen savak savas addiciós sói is. Az egyetlen követelmény, amelyet a savas addiciós sók képzésénél be kell tartani az — mint már említettük — hogy az alkalmazott bázisoknak nem toxikus és fiziológiailag elfogadható sót kell képezniök. A következő példákban vázoljuk a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előállításának módszereit, ugyanakkor módszereket ismertetünk a jelen találmány szerinti eljárás során reagensként felhasznált 2-halogén-2-1(1 -halogénaltól)-ítlkanoilhalogenidek előállítására is. 1. példa: [2,3-dimetil-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-e cetsav A lépés: 2-bróm-2-'(brómmetil)-butirilklorid 2-bróm-2-i(brómmetil)-vajsavat ^Favorski, Journal Praktische Chemie /23/ Vol. 51: 541. old.) kevéssel több, mint egy ekvivalens tionilkloriddal melegítünk, míg a hidrogénklorid és kéndioxid fejlődés befejeződik. A maradékot csökkentett nyomáson frakcionált desztillálósnak vetjük alá, amikoris 2-bróm-2-(brómmetil)-butirükloridot nyerünk. B lépés: (2,3-dimetil*4'4(2-bróm-2-/brómmetil/-butirü)-fenöxi]~ecetsav 79,5 g <0,3 mól) 2-foróm-2-(brómmetil)-butirilkloridot 240 ml széndiszulfidban oldunk és az így kapott oldatba 43,2 g '(0,24 mól) (2,3--dimetilfenoxi)-ecetsávat adagolunk. Ezután kis adagokiban 10 C°-on mechanikai keverés közben a reakcióelegybe alumíniumkloridot adagolunk. Az alutoiniumklorid beadagolásának befejezése után a reakcióelegyet 25 C° körüli hőmérsékleten három óra hosszat keverjük es a széndiszulfidot dekantálással távolítjuk el. A maradékot 1 kg jég és 30 ml koncentrált sósav elegyére öntjük. A kiváló terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 5%-os nátrium-2