152451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására

152451 peridino)-etil]-guanidint a 2-(2',6'-dimetil-piperidino)-etilamin és ciánamid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót oldószer távollétében is lejátszathatjuk, előnyös azonban" közömbös nem poláros oldószer, mint pl. toluol, xilol vagy 5 hasonlók használata. A jreakciókomponenseket célszerűen ekvimoláris mennyiségekben adagoljuk. Lehetséges azonban valamely reakciókomponens fölöslegben is. Mivel a reakció exoterm és oldószer távollétében igen rohamosan 10 folyna le, előnyben részesítjük az oldószeres közeget. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 C° és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 15 A [2-2',6'-dimetil-piperidino)-etil]-guanidin bázisos vegyület és szervetlen, valamint szerves savakkal savaddiciós sókat képez, ilyenek pl. a hidrohalogenidek, mint hidroklorid, hidrobromid és hidrojodid, tovább a szulfát, nit- 20 rát, foszfát, alkil- és monoaril-szulfonátok, mint etán-szulfonát, a toluolszulfonát és a benzolszulfonát, továbbá más szerves savak sói, mint az acetát, maleát, citrát, benzoát, szalicílát, aszkorbát és hasonlók. 25 A találmány szerinti eljárás további jellegzetessége értelmében a kiindulási anyagként használt 2(2\6'-dimetil-piperidino)-etilamint úgy állítjuk elő, hogy a 2,6 dimetil-piperidino-acetonitrilt redukáljuk, utóbbit a 2,6-dimetil- 30 -piperidin és klóracetonitril reakciójából kaphatjuk. Á 2,6-dimetil-piperidin és a klóracetonitril átalakítását ' 2,6-dimetil-piperidino-acetonitrillé oldószer távollétében végezhetjük el. Előnyös 35 azonban a reakciókomponensek oldószerét, pl. benzolt, toluolt, étert, petrolétert és hasonlókathasználnunk. E reakciót szobahőmérsékleten, e fölött vagy ez alatt is elvégezhetjük. Célszerű a reakcióelegy forrási hőmérsékletén dolgoz- 40 nurík. Az így kapott 2,6-dimetil-piperidino-acetonitrilt redukálószerrel, pl. litiumalumíniumhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel, pl. Raney-nikkel vagy Raney-kobalt alkalmazásával, 45 célszerűen ammónia jelenlétében [2-(2',6'-dimetil-piperidino)-eil]-aminná alakíthatjuk át. A fent megadott reakciósorrend, nevezetesen a 2,6-dimetil-piperidin reakciója klóracetonitrillel, a kapott,, 2,6-dimetil-piperidin-aeetonitril 50 redukálása 2-(2V6'-dimetil-piperidino)-etil-aminná és az utóbbi reagáltatása a karbarnidinesoportot leadó vegyülettel a szterikus konfigurációt nem módosítja. Ha tehát cisz-2,6-di-«netil-piperidint használunk kiindulási anyag- 55 ként, a végtermék cisz-[2-(2',6'-dimetil-piperidmo)-etil]-guanidin, míg ha a kiindulási anyag transz-2,6-dimetil-piperidin, a transz-[2-(2',6'-dimetil-piperidino)-etil]-guanidinhez jutunk. A [2-(2',6'-dimetil-piperidino)-etil]^guanidin 60 különböző sztereoizomér alakjai, valamint savaddiciós sói vérnyomáscsökkentő hatással bírnak. E vegyületek az ismert vérnyomáscsökkentő szerektől előnyösen abban különböznek, hogy nem mutatnak nem kívánatos mellékha- 65 tást, mint amilyen a katecholamin felszabadulása, elnyújtott idegdúcblokkolás és kezdeti időleges magas vérnyomás. A találmány szerinti eljárással kapható vegyületek kezdetben csak gyenge idegdúcblokkolást mutatnak, melyet egy elhúzódó posztganglionáris blokkolás követ. Az eljárás termékeit .gyógyszerekké, pl. gyógyászati készítményekké dolgozhatjuk fel, melyekben e vegyületeket vágy sóikat az enterális vagy parenterális adagolást lehetővé tevő, gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozóanyagokkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnézi umsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokfcal. vazelinnal stb. dolgozzuk össze. A gyógyászati készítményeket szilárd alakban, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriák, kapszulák alakjában vagy folyékony alakban, pl. oldatban, szuszpenzióban vagy emulzióban nyerhetjük. A készítményeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló szereket, nedvesítő- vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy pufferdkat is adalékolhatunk. A készítményekhez még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is adhatunk. 1. példa: 42,2 g cisz-2-(2',6'-dimetil-piperidino)-etilamin és 37,6 g 2~metil-2-tiopszeudokarbamid-szulfát 370 ml vízzel készített oldatát éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, miközben az oldat felülete fölé gyenge nitrogénáramot vezetünk és a keletkező metilrrierkaptánt egy 20%-os nátriumhidroxidot tartalmazó szedőkészülékbe öblítjük. A reakcióelegyet ezután szűréssel a szűrést megkönnyítő szer alkalmazásával derítjük, majd csökkentett nyomáson térfogata félére bepároljuk. 700 ml hozzáadása után nyerstermék kristályosodik ki, mélyet 120 ml vízben oldunk. A vizes oldatot ezután 3,2 ml koncentrált kénsav hozzáadásával erősen megsavanyítjuk és 300 ml acetont adunk hozzá. Cisz-f2-(2',6,

-d!imetil-piperidino)-etil]-guanidin-szuHát kristályosodik ki, olvadáspont 305— 306 C°. Ez. a cisz-vegyület az előnyös eljárási termék. A kiindulási anyagként használt ász-2-(2',6'-dimetil-piperidino)-etilamint, a következőképpen állítjuk elő. Kavaróval, csepegtető tölcsérrel és szárítócsöves visszafolyó hűtővel ellátott 2 literes háromnyakú lombikba 500 ml benzolt, 53 ~g nátriumkarbonátot és 75,5 g klóracetonitrilt adunk. Erős kavarás közben 113 g cisz-2,6-dimetil-piperidin 300 ml benzollal készített oldatát adjuk hozzá 10 perc lefolyása alatt. A keveréket ezután kavarás közben 8 óra hosszat visszafolyatás közben hevítjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és a szűrőn 100 ml benzollal leöntjük. Az így kapott benzolos oldatot csökkentett nyomáson szárazra