152346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirazin-karbonsav származékok előállítására
3 reakció folyamán halogénatomot viszünk be egyidejűleg egy amino-csoportra, úgy ezt azután könnyen eltávolíthatjuk a terméknek valamely biszulfittal, mint pl. egy alkálifémhidrogénszulfíttal való íreagáltatása útján. 5 Egy klóratomnak a pirazingyűrű 5-helyzetébe való 'bevitele akkor megy végbe, ha a 6-helyzetben valamilyen helyettesítő van jelen; hasonlóképpen a klóratomnak a 6 helyzetbe való bevitele akkoir történik meg, ha az 5- 10 helyzetben van jelen egy helyettesítő. Így pl. a 6-ihelyzethez egy •halogénatom kapcsolódhat vagy az 5- vagy 6-helyzetben egy szénhidrogéngyök, pl. alku-, cikloalkil- vagy egy-gyűrűs ariigyök lehet jelen a pirazin-gyűrűn és a 15 klörozás abban a helyzetben következik be, amely nincs helyettesítve. Ha nem klór ((különösen, ha bróm vagy jód) kapcsolódik halogénként a pirazin-gyűirű 6-helyzetéhez, akkor ez a találmány szerinti új eljárás során klór- 20 ral cserélődik ki. A /(III) általános képletnek megfelelő vegyületek hasznos közbenső termékek a pirazinoilguanidinek, pirazin^amido-guanidinek és pirazinoil-Jbenzamidinék gyártása során; ezek a 25 vegyületek diuretikus és nátriuretikus hatásúak és így a gyógyászatban jól alkalmazhatók a magas vérnyomás, ödémák és más ilyenfajta gyógymódokkal kezelhető betegségek gyógykezelése terén. 30 Az ilyen értékes diuretikus hatású vegyületek jellemző példája a f3-amino-5-dimetüaminio^6J klór-pirazinoil)-guanidin, amelynek a dimetilamin és i(3-amino-5,6-diklór-pirazinoil)guanidin reakciója útján történő előállítását a 35 12. példában ismertetjük. Ez utóbb említett guanidinszármazék oly módon állítható elő, hogy a pirazin-gyűirű 5,6-Jhelyzetébe klór viszünk be, kiinduláanyagként pl. metil-3-aminopirazinaátot alkalmazva i(l. példa). 40 A pirazinkaribonsav származék szulfurilkloriddal való reagáltatását legelőnyösebben légköri nyomás alatt, fcb. 2S C° és 70 C° körüli hőmérsékleten folytathatjuk le. ; Ez a reakció sok esetben exoteirm és így a kívánt reakció- 45 hőmérséklet fenntartása érdekében hűtést kell alkalmazni. A reakciót célszerűen a reakcióelegy forrpontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakció eléggé gyorsan megy végibe és rendszerint kib. 1,5—3 óra alatt 50 teljesen befejeződik, bár egyes esetekben ennél lényegesen hosszabb reakcióidőre lehet szükség. Oldószernek 'reákicióközegként való alkalmazása nem feltétlenül szükséges, alkalmazhatók 55 azonban a reakció szempontjából közömbös oldószerek, mint benzol, toluol, hexán, oktán, klórbenzol, széntetraklorid vagy hasonlók is reakciákiözegként. A iszulfurilkloridot rendszerint az elméletileg 60 szükséges mennyiségihez képest feleslegben alkalmazzuk. Különösen előnyösnek bizonyult oly módon eljárni, hogy egy rész pirazinkarbonsav származékra kb. öt rész szulfuirilkloridot alkalmazunk. A szulfurilklorid feleslege ,35 4 oldószerként is szerepelhet a reakció során. A kívánt termék kinyerése oly módon történhet, hogy a reafccióelegyet a szulfurilklorid feleslegének eltávolítása céljaiból vákuum alatt vízfürdőn hevítjük. A kapott nyers terméket azután mossuk és valamely oldószerből, mint aoetonitrilből, etilacetátból vagy hasonlókból átkristályosítjuk. A pirazin^gyűrű 5-, 6- vagy 5,6-ihelyzetében klórral helyettesített 3<tmino-pirazinika!rbansav-észter óvatosan lefolytatott hidrolízis útján a megfelelő szabad savvá alakítható át. Az ilyen hidrolízis alkálival való . lefolytatására alkalmas reakciókörülményeket a 12. példában ismertetünk. A 6-helyzetben szénihidrogén-csoportot tartalmazó metil-3-aminopirazinoátokat a megfelelő 6-helyettesített 3-amino-pirazmamidfoól állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulóanyagot vízfürdőn 10%-os nátriuimhidroxidoldattal hevítjük a megfelelő 6-helyettesített 3Hamino-pirazinkiarbonsav-nátriumsó előállítása céljaiból. Ezt a sót azután forró vízben oldjuk és az oldatot sósavval megsavanyítjuk, amikoris a megfelelő pirazinkarbonsavhoz jutunk. Ez utóbbi vegyületet a megfelelő mietilészterré alakítjuk át, sósav jelenlétében metanollal való a-eagáltatás útján. Előállítható a metilészter oly módon is, hogy a pirazinkarbonsav nátriumsóját metanolos közegben metilszulfáttal reagáltatjuk. A kiindulási vegyület amidját oly módon állíthatjuk elő, hogy a metil-3-arninopirazinoát ammóniával vagy a megfelelő primer vagy szekundér aminnal hozzuk reakcióba. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: Metil-3-amino-5,6-diklór-pirazinoát 765 g '(ß mól) metil-3namino-pirazinoátot 5 liter absz. benzolban szuszpendálunk. E szuszpenzióhoz keverés közben, vízmentes reakciókörülmények betartásával 1,99 liter (3318 g, 24,58 mól) szulfurilkloridot adunk 30 perc alatt, majd a keverést 1 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete kb. 50 C°-ig emelkedik, majd ismét csökkenni kezd. A reafccióelegyet óvatosan forrpontig i(60 C°) hevítjük és 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd éjjelen át szobahőfokon keverjük. A szulfurilklorid feleslegét azután légköri nyomás alatt ledesztilláljuk '(<a desztillálást akkor szakítjuk meg, amikor a távozó gőzök hőmérséklete eléri a 78 C°-ot). A sötétvörös színű reafccióelegyet azután hirtelen lehűtjük 6 C° hőmérsékletre. A levált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 2X100 ml hideg '(8 C°-os) benzollal, azután pedig 300 ml petroléternel mossuk és vákuumban, szobahőfokon megszárítjuk. Ily módon 888 g (80%) 2
