152337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás észterek előállítására
152337 bobenzoxi-L-lizin dioxános oldatát trietilamin jelenlétében kb. egy mol ekvivalens l--bróm~ -hexadekánnal .visszafolyatás— közben -féŐ-erral íuk, majd két karbobenzoxi-védőcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk. Hasonló módon esz- 5 terezhető pl. az L-lizil-L-lizin vagy az L-lizil-L-lízin, amennyiben e peptideket (az amino-csoportok megvédése mellett) hosszúláncú alkilvagy alkenilhalogeniddel hozzuk reakcióba és végül a védőcsoportokat lehasítjuk. 10 Az eszterezési művelethez kiindulási anyagként egy részről a II képletű savak reakcióképes származékait és másrészről a III képletű hosszúláncú alkoholokat is hasznosíthatjuk. így pl. a II képletű sav anhidrídjét vagy vegyes an- 15 hidridjét (célszerűen az amino-csoportok megvédése mellett) hosszúláncú alkoholokkal, pl. cetilalkohollal reagáltathatjuk. Lehetséges továbbá az eszterezést úgy végrehajtani, hogy a II képletű savat a III képletű 20 alkohollal savkatalizátor jelenlétében hozzuk reakcióba. Savanyú katalizátorként pl. a p-toluolszulfonsav jöhet tekintetbe. Az eszterezés e módjánál az amino-csoportok megvédése nem szükséges. 25 Dipeptidek hosszúláncú észtereit a találmány értelmében bázisos vagy semleges «-aminomionoíkarbonsavak hosszúláncú észtereiből úgy is előállíthatjuk, hogy ezekhez «- vagy adott esetben ct»-amidszerű kötéssel további a-aminokar- 30 bonsav elemet kapcsolunk. Ha bázisos «-aminomonokarbonsav hosszúláncú eszterébői, pl. az ornitin n-dodecil-eszteréből indulunk ki, a peptid felépítéshez kiválasztott második aminosav-'komponens bázisos vagy semleges termé- 35 szetű lehet, mint pl. az ornitin vagy treonin. Ha ezzel szemben kiindulási anyagként semleges a -aminomonoka.rbo<nsavesz;tert, mint pl. leucin-esztert használunk, a második peiptid építőelemként csak bázisos o^aminomonokarbonsav ^0 jöhet tekintetbe, mivel a végtermék molekulájában legalább egy bázisos o-aminosav-komponensnek kell lennie. A dipeptidesztereket a megfelelő a-aminomonokarbonsavak észtereiből a peptidkémiában 45 használatos módszerekkel építhetjük fel akként, . hogy az aminokarbonsavesztert a kívánt acilmaradékot leadó vegyülettel N-acilezzük. így pl. «-aminomonokarbonsiavat valamely a-aminomonokarbonsav hosszúláncú eszterévei, kondenzáló- 50 szer (mint karbodiimid, pl. diciklohexilkarbodiimid vagy karbonildimidazol vagy 2~etil-5-metaszulf onát-f enilizoxazol) 3 elenlétében reagáltatunk. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten (pl. 0—20 C° között), oldószer, mint di- 55 metilformiamid, kloroform, metilénklorid, eceteszter, tetrahidrofurán stb. jelenlétében játszathatjuk le. Az eszterkoímponens aeilezéséhez továbbá acilezőszerként valamely «-aminomonokarbonsav- 60 nak a karbaxil-csoportfoan funkcionálisan módosított maradékát, pl. azidját, halogenidjét (mint pl. kloridját), energiában dús észterét mint p-nitrofenileszterét, tiofenileszterét vagy dánmetileszterét) vagy valamely anorganikus 65 savval (mint szénsavval, kénsavval, foszforsavval) vegyes anhidridjét használhatjuk. A reak-dót-4íözönséges—vagy—alacsony abb hőmérsékleten hatjhatjuk végre. Egy módszer, amely mind az aeilezőszer karboxil-csoportjának, mind az eszterkoiTtponens amino-csoportjának aktiválását teszi lehetővé, az Aiiderson-féle eljárás, melyben tetraetilpirofoszfittal [(C2 H 5 Q) 2 = POP = (OC 2 H 5 ) 2 ] a karboxil-csoportot —COOP(OC2 H5) 2 csoporttá és az aminő-csoportot —NHP(OC2 H 5 ) 2 csoporttá alakíthatjuk át., A bázisos a'-aminomonokarbonsavak és az a,G)-diammo>monokarbonsavak észterei az aés/vagy ftJ-amino-csoportban acilezhetők. Az NH (illetve Nco) acílezést az «- (illetve a-) aminocsoport blokkolásával érhetjük el. Az amino-csoportok blokkolására alkalmasak a már említett védőcsoportok, mint a karbobenzoxi- vagy formil-csoport. Ha a bázisos észter-komponens egyik amino-csoportját sem védjük meg, úgy N«,Nco-diacil-származékok (tripeptideszterek) állíthatók elő. A fenti módszeren felül tripeptidek hosszúláncú észterei a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy a-ammomonoikarbo>nsiavesztert dipeptiddel kondenzálunk vagy dipeptidesztert a-aminomonokarbonsavval kondenzálunk, így pl. a lizil-lizil-lizin n-decileszterét úgy állíthatjuk elő, hogy a lizin Ne-védett n-decileszterét valamennyi amino-csoportjában védett lizil-lizin-aziddal acilezzük, majd a védőcsoportokat lehasítjuk. Ugyanehhez a tripeptideszterhez úgy is eljuthatunk, hogy az £-amino~esoportban védett lízil-lizin-n-decilesztert adott esetben N-védett lizinnel Na-acilezzük, majd a védőcsooprtokat lehasítjuk. A védőcsoportok lehasítását az elvégzett eszrterezés, illetve N-acilezés után, önmagában ismert módon, pl. hidrogenolízissel vagy hidrolízissel hatjhatjuk végre. A karbobenzoxi-védőcsoportot pl. katalitikusan aktivált hidrogénnel (pl. palládium katalizátor alkalmazásával) vagy HBr/jégecettel hasíthatjuk le. A formil-védőcsoportot ásványi savakkal hidegben hasíthatjuk le stb. A bázisként kapott eljárási termékeket ismert módon savaddíciós sókká- alakíthatjuk, melyekből a bázisokat ugyancsak ismert módon felszíabaddíthatjuk. A savaddíciós sók képzéséhez az erre a célra szokásosan használt szervetlen és szerves savakat, pl. kénsavat, foszforsavat, halogénhidrogénsavat (mint sósavat, brónhidrogént), oxálsavat, ecetsavat, citromsavat, borkősavat, szorbinsavat, p-toluolszulfonsavat stb. használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított termékek kis toxicitásukkal és nagy baktericid hatásukkal tűnnek ki gram-pozitív baktériumokkal( mint pneumokokkuszok, sztreptokokkuszok, lépfene-bacillusok, staíilokokkuszok, enterokokkuszok) és gram-negatív baktériumokkal (mint Escherichia coli, Salmonella typhi murium, Shigella, Klebsiella pneumoniae, különösen Pseudomonas aeruginosa) szemben. Az eljárás 3
